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双苯氟嗪代谢物对离体大鼠基底动脉的舒血管活性及机制研究

作　者: 苏倩
导　师: 王永利
学　校: 河北医科大学
专　业: 药理学
关键词: 双苯氟嗪 活性代谢物 基底动脉 血管舒张 电压依赖型钙离子通道 受体操控型钙离子通道 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮 内皮舒张因子 钙离子通道 钾离子通道
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


自人类研究药物治疗疾病开始,药物代谢则被认为是影响药物作用的最重要因素之一。其中,研究药物的代谢物是药物代谢研究中不可缺少的一部分。药物进入机体后即与机体间发生一系列的相互作用,使其结构发生了变化。在这个过程中,一些药物经代谢失去了药理活性,随尿和粪便最终排出体外;但也有一些药物则通过代谢产生了有药理活性或者毒性的代谢物。这些代谢物可能与药物的治疗作用密切相关,在某些情况下,代谢物有活性甚至其活性超过其母体药物,在药物治疗中发挥着重要的作用;而有些代谢物在代谢中可能会有较长的半衰期或表现为非线性动力学消除,这时必须考虑代谢物的可能蓄积作用,以及由此带来的药物的蓄积中毒反应;代谢物有时具有治疗作用之外的活性,或者具有毒副作用,甚至具有潜在的致癌、致畸和致突变作用,影响药物治疗的安全性。因此,研究药物代谢物的活性对更好地设计新药,保证临床用药的安全性及有效性有着十分重要的意义。双苯氟嗪(dipfluzine,Dip)是河北医科大学药学院按第Ⅳ类钙拮抗剂桂利嗪(脑益嗪,cinnarizine,Cin)和中枢多巴胺受体阻断剂氟哌啶的化学结构,首创设计合成的一个新型的桂利嗪类衍生物。它对脑血管有高度选择性扩张作用,能抑制血小板聚集及血栓形成,可有效防止脑缺血所致的脑水肿,缩小脑梗死范围,改善脑缺血所致的体感诱发电位紊乱和脑血流减少,降低脑缺血所致的兴奋性氨基酸浓度升高,且上述作用均显著强于桂利嗪,显示出其作为脑血管疾病治疗药物的潜在价值。本实验室已研究了双苯氟嗪在大鼠体内的代谢途径及其代谢物,表明在大鼠体内双苯氟嗪主要经哌嗪环1-和4-氮脱烷基代谢,一些代谢物再与葡萄糖醛酸和/或硫酸结合。根据大鼠尿液中双苯氟嗪及其代谢物紫外吸收峰的高低,推算双苯氟嗪在大鼠体内主要以1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮、4-羟基-二苯甲酮、4-氟-γ-羟基苯丁酸、二苯甲醇和二苯甲酮等代谢产物形式从尿中排出体外。目前,尚无对双苯氟嗪代谢物舒血管活性的研究。本实验旨在研究双苯氟嗪及其代谢物对高钾/5-HT预收缩血管的影响,探讨是否存在活性代谢物,并研究其舒血管机制。第一部分双苯氟嗪代谢物舒血管的活性研究目的:通过对比双苯氟嗪及其代谢物对高钾/5-HT预收缩血管的抑制作用,找出具有舒血管活性的代谢物。方法:急性分离250 g左右雄性大鼠基底动脉,选择无分支段0.5 mm连同其前后各2 mm血管,穿套于Pressure Myogragh System Model 120CP浴槽中两根极细玻璃电极上,并结扎固定,管腔给予70 mmHg压力,实验过程中持续向浴槽内通入95% O2+5% CO2混合气,温度保持37℃。稳定一小时后分别采用表面灌流给药,观察不同浓度的双苯氟嗪及其代谢物对高钾/5-HT预收缩血管的抑制作用。结果:1血管的稳定性实验实验结果表明,在无外界刺激时,本研究所用大鼠基底动脉血管直径在持续灌流5 min、10 min、15 min、30 min和60 min后,血管的收缩幅度分别为100.47%±1.12%、99.67%±1.21%、100%±1.86%、100.83%±3.05%、101.14%±2.99%,与稳定前的血管直径100%±0.00%相比无明显改变(P>0.05),且间隔1 h先后两次给予高K+-PSS液后,血管直径的收缩幅度分别为:63.84%±1.94%和64.38%±3.64%,对于血管初期的血管直径100%±0.00%有显著收缩(P<0.05),但二者之间无显著性差别(P>0.05),提示在本实验条件下,该基底动脉的反应活性至少可以稳定60 min。2双苯氟嗪舒血管活性的测定2.1双苯氟嗪对高钾所致血管收缩的抑制作用以未灌流双苯氟嗪时50 mol/L KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-10~10-3 mol/L)双苯氟嗪对50 mol/L KCl收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.0180±0.0069、0.0364±0.0187、0.0545±0.0329、0.0651±0.0323、0.2011±0.0287、0.4802±0.0491、0.5315±0.0513、0.5363±0.0597,其IC50 =1.8277E-6±2.2228E-7。实验结果表明,双苯氟嗪对高钾预刺激血管有着明显的抑制作用,且呈明显的浓度依赖性。提示双苯氟嗪可能是通过阻滞电压依赖型钙离子通道而发挥舒血管活性。2.2双苯氟嗪对5-HT所致血管收缩的抑制作用以未灌流双苯氟嗪时5×10-7 mol/L 5-HT收缩血管的幅度为100%,计算不同浓度(10-10~10-3 mol/L)双苯氟嗪对5×10-7 mol/L 5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.0203±0.0092、0.0404±0.0268、0.1410±0.0538、0.2184±0.0521、0.5069±0.0499、0.7903±0.0518、0.9455±0.0583、0.9412±0.0614,其IC50=9.5916E-7±2.3346E-7。实验结果表明,双苯氟嗪对5-HT预刺激血管也有着明显的抑制作用,且呈明显的浓度依赖性。提示双苯氟嗪也能是通过阻滞受体操控型钙离子通道而发挥舒血管活性。3双苯氟嗪代谢物舒血管活性测定3.1 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对高钾所致血管收缩的抑制作用以未灌流1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮时50 mol/L KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对50 mol/L KCl收缩血管作用的抑制百分率分别: 0.0432±0.0114、0.0748±0.0160、0.2756±0.0270、0.4504±0.0115、0.5285±0.0136,其IC50 =1.1454E-6±3.093E-7。结果显示,1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对高钾预刺激血管有着明显的抑制作用,且呈明显的浓度依赖性。提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮可能是通过阻滞电压依赖型钙离子通道而发挥舒血管活性。3.2 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT所致血管收缩的抑制作用以未灌流1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮时5×10-7 mol/L 5-HT收缩血管的幅度为100%,计算不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5×10-7 mol/L 5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.0301±0.0106、0.1661±0.0232、0.7529±0.0302、0.9667±0.0125、0.9816±0.0099,其IC50=3.9663E-6±1.1595E-9。实验结果表明,1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预刺激血管也有着明显的抑制作用,且呈明显的浓度依赖性。提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮也能通过阻滞受体操控型钙离子通道而发挥舒血管活性。3.3 4-羟基-二苯甲酮对高钾所致血管收缩的抑制作用以未灌流4-羟基-二苯甲酮时50 mol/L KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 4-羟基-二苯甲酮对50 mol/L KCl收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0402±0.0125、0.0553±0.0128、0.0765±0.0141、0.0978±0.0118、0.1042±0.0152。结果显示,4-羟基-二苯甲酮对高钾预收缩血管没有舒张作用。3.4 4-羟基-二苯甲酮对5-HT所致血管收缩的抑制作用以未灌流4-羟基-二苯甲酮时5-HT收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 4-羟基-二苯甲酮对5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0624±0.0176、0.0981±0.0130、0.1292±0.0106、0.1347±0.0108、0.1459±0.0086。结果显示,4-羟基-二苯甲酮对5-HT预收缩血管没有舒张作用。进一步证明4-羟基-二苯甲酮没有舒血管活性。3.5 4-氟-γ-羟基苯丁酸对高钾所致血管收缩的抑制作用以未灌流4-氟-γ-羟基苯丁酸时50 mol/L KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 4-氟-γ-羟基苯丁酸对50 mol/L KCl收缩血管作用的抑制百分率分别: 0.0266±0.0075、0.0374±0.0106、0.0481±0.0115、0.0595±0.0112、0.0669±0.0131。结果显示,4-氟-γ-羟基苯丁酸对高钾预收缩血管没有舒张作用。3.6 4-氟-γ-羟基苯丁酸对5-HT所致血管收缩的抑制作用以未灌流4-氟-γ-羟基苯丁酸时5-HT收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 4-氟-γ-羟基苯丁酸对5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0516±0.0113、0.0582±0.0147、0.0665±0.0113、0.0665±0.0107、0.0699±0.0106。结果显示,4-氟-γ-羟基苯丁酸对5-HT预收缩血管没有舒张作用。进一步证明4-氟-γ-羟基苯丁酸没有舒血管活性。3.7二苯甲醇对高钾所致血管收缩的抑制作用以未灌流二苯甲醇时50 mol/L KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L)二苯甲醇对50 mol/L KCl收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0193±0.0075、0.0270±0.0117、0.0340±0.0081、0.0342±0.0158、0.0455±0.0109。结果显示,二苯甲醇对高钾预收缩血管没有舒张作用。3.8二苯甲醇对5-HT所致血管收缩的抑制作用以未灌流二苯甲醇时5-HT收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L)二苯甲醇对5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0526±0.0105、0.0760±0.0105、0.0775±0.0121、0.0951±0.0117、0.1060±0.0139。结果显示,二苯甲醇对5-HT预收缩血管没有舒张作用。进一步证明二苯甲醇没有舒血管活性。3.9二苯甲酮对高钾所致血管收缩的抑制作用以未灌流二苯甲酮时50 mol/L KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L)二苯甲酮对50 mol/L KCl收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0426±0.0095、0.0583±0.0120、0.0627±0.0156、0.0633±0.0121、0.0773±0.0120。结果显示,二苯甲酮对高钾预收缩血管没有舒张作用。3.10二苯甲酮对5-HT所致血管收缩的抑制作用以未灌流二苯甲酮时5-HT收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L)二苯甲酮对5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别:0.0574±0.0130、0.0749±0.0098、0.0782±0.0130、0.0947±0.0112、0.0965±0.0135。结果显示,二苯甲酮对5-HT预收缩血管没有舒张作用。进一步证明二苯甲醇没有舒血管活性。结论:双苯氟嗪及其代谢物1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对高钾/5-HT所致血管收缩有明显的抑制作用,且呈明显的浓度依赖性。而代谢物4-羟基-二苯甲酮、4-氟-γ-羟基苯丁酸、二苯甲醇和二苯甲酮对高钾/5-HT所致血管收缩没有明显的抑制作用。以上结果说明双苯氟嗪代谢物中只有1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮具有舒血管活性,且舒张血管的机制可能与抑制电压依赖型和受体操纵型钙离子通道有关。第二部分双苯氟嗪代谢物舒血管机制的研究目的:通过比较双苯氟嗪以及活性代谢物对高钾/5-HT预收缩内皮完整/去内皮血管的抑制作用,探讨双苯氟嗪以及活性代谢物的舒血管机制。方法:在内皮完整/去内皮血管中测定双苯氟嗪以及活性代谢物对高钾/5-HT预收缩的抑制作用。在内皮完整血管测定内皮舒张因子抑制剂对双苯氟嗪以及活性代谢物抑制作用的影响。在内皮完整血管测定钾离子通道抑制剂对双苯氟嗪以及活性代谢物抑制作用的影响。结果:1双苯氟嗪舒血管作用与钙通道的关系1.1双苯氟嗪对5-HT所致去内皮血管收缩的抑制作用以未灌流双苯氟嗪时5-HT收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L)双苯氟嗪对5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.1529±0.0260、0.1844±0.0112、0.3939±0.0151、0.6263±0.0158、0.7329±0.0261。实验结果表明,双苯氟嗪对5-HT预刺激内皮完整血管的抑制作用(第一部分实验已完成)显著大于双苯氟嗪对5-HT预刺激去内皮血管的抑制作用(P<0.05)。提示双苯氟嗪舒血管作用除了阻滞受体操控型钙离子通道外,可能还与内皮的舒张因子有关。1.2双苯氟嗪对高钾所致去内皮血管收缩的抑制作用以未灌流双苯氟嗪时KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L)双苯氟嗪对KCl收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.0361±0.0116、0.0488±0.0133、0.0928±0.0170、0.2573±0.0251、0.3534±0.0339。实验结果表明,双苯氟嗪对高钾预刺激内皮完整血管的抑制作用(第一部分实验已做)显著大于双苯氟嗪对高钾预刺激去内皮血管的抑制作用(P<0.05)。进一步证明双苯氟嗪舒血管作用除了阻滞电压依赖型钙离子通道外,可能还与内皮的舒张因子有关。2双苯氟嗪舒血管作用与内皮舒张因子的关系2.1 L-NAME对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育L-NAME前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9632±0.0301;孵育L-NAME后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7362±0.0200。以上结果发现L-NAME可以显著降低双苯氟嗪舒张血管的作用(P<0.01),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与内皮舒张因子NO的释放有关。2.2 MB对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育MB前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9693±0.0232;孵育MB后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7309±0.0127。MB是鸟苷酸环化酶的抑制剂,以上结果发现MB可以显著降低双苯氟嗪舒张血管的作用(P<0.01),进一步说明双苯氟嗪的舒血管作用与内皮舒张因子NO的释放有关。2.3 INDO对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育INDO (indomethacin,一个环氧化酶抑制剂)前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9575±0.0293;孵育INDO后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9389±0.0167。INDO是内皮舒张因子前列环素合成酶的抑制剂,结果发现双苯氟嗪舒张血管的作用在INDO孵育前后没有显著变化(P>0.05),说明双苯氟嗪的舒血管作用可能与内皮舒张因子前列环素的释放无关。2.4 SKF-525A对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育SKF-525A前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9496±0.0290;孵育SKF-525A后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.8983±0.0202。SKF-525A是细胞色素P450的抑制剂,以上结果发现SKF-525A可以显著降低双苯氟嗪舒张血管的作用(P<0.01),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与内皮舒张因子EDHF的释放有关。3双苯氟嗪舒血管作用与钾离子通道的关系3.1钙激活的钾离子通道抑制剂TEA对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育TEA前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7344±0.0277;孵育TEA后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7111±0.0303。以上结果发现双苯氟嗪舒张血管的作用在TEA孵育前后没有显著变化(P>0.05),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与钙激活的钾离子通道的开放无关。3.2电压敏感型钾离子通道抑制剂4-AP对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育4-AP前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7447±0.0336;孵育4-AP后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7369±0.0164。以上结果发现双苯氟嗪舒张血管的作用在4-AP孵育前后没有显著变化(P>0.05),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与电压敏感型钾离子通道的开放无关。3.3内向整流型钾离子通道抑制剂BaCl2对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育BaCl2前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7344±0.0304;孵育BaCl2后,10-4mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7334±0.0218。以上结果发现双苯氟嗪舒张血管的作用在BaCl2孵育前后没有显著变化(P>0.05),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与内向整流型钾离子通道的开放无关。3.4 ATP敏感型钾离子通道抑制剂glibenclamide对双苯氟嗪舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育glibenclamide前,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7423±0.0383 ;孵育glibenclamide后,10-4 mol/L双苯氟嗪对5-HT预收缩血管的抑制率为0.5354±0.0192。以上结果发现glibenclamide可以显著降低双苯氟嗪舒张血管的作用(P<0.01),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与ATP敏感型钾离子通道的开放有关。4 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用与钙通道的关系4.1 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT所致去内皮血管收缩的抑制作用以未灌流双苯氟嗪时5-HT收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.0334±0.0122、0.1411±0.0217、0.6163±0.0218、0.7630±0.0234、0.8054±0.0191。实验结果表明,1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预刺激内皮完整血管的抑制作用(第一部分实验已做)显著大于1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预刺激去内皮血管的抑制作用(P<0.05)。提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用除了与内皮的舒张因子有关外,可能还通过阻滞受体操控型钙离子通道而发挥舒血管活性。4.2 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对高钾所致去内皮血管收缩的抑制作用以未灌流1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮时KCl收缩血管的幅度为100%,不同浓度(10-8~10-4 mol/L) 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对KCl收缩血管作用的抑制百分率分别为:0.0375±0.0168、0.0561±0.0167、0.1785±0.0210、0.3492±0.0299、0.4290±0.0326。实验结果表明,1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对高钾预刺激内皮完整血管的抑制作用(第一部分实验已做)显著大于1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对高钾预刺激去内皮血管的抑制作用(P<0.05)。进一步证明1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用除了与内皮的舒张因子有关外,可能还通过阻断电压依赖型钙离子通道而发挥舒血管活性。5 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用与内皮舒张因子的关系5.1 L-NAME对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育L-NAME前,10-4 mol/L 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9633±0.0185;孵育L-NAME后,10-4 mol/L 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7755±0.0519。以上结果发现L-NAME可以显著降低1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用(P<0.01),提示双苯氟嗪的舒血管作用可能与内皮舒张因子NO的释放有关。5.2 MB对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育MB前,10-4 mol/L 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9775±0.0148;孵育MB后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.8598±0.0230。以上结果发现MB可以显著降低1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用(P<0.01),进一步说明1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用与内皮舒张因子NO的释放有关。5.3 INDO对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育INDO前,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9691±0.0231;孵育INDO后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9701±0.0175。结果发现1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用在INDO孵育前后没有显著变化(P>0.05),说明1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用可能与内皮舒张因子前列环素的释放无关。5.4 SKF-525A对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育SKF-525A前,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.9697±0.0179;孵育SKF-525A后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.5374±0.0370。以上结果发现SKF-525A可以显著降低1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用(P<0.01),提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用可能与内皮舒张因子EDHF的释放有关。6 1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用与钾离子通道的关系6.1钙激活的钾离子通道抑制剂TEA对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育TEA前,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.8007±0.0202;孵育TEA后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.8032±0.0339。以上结果发现1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用在TEA孵育前后没有显著变化(P>0.05),提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用可能与钙激活的钾离子通道的开放无关。6.2电压敏感型钾离子通道抑制剂4-AP对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育4-AP前,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7990±0.0171;孵育4-AP后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.6930±0.0197。以上结果发现4-AP可以显著降低1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用(P<0.01),提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用可能与电压敏感型钾离子通道的开放有关。6.3内向整流型钾离子通道抑制剂BaCl2对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育BaCl2前,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7982±0.0366;孵育BaCl2后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.8001±0.0200。以上结果发现1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用在BaCl2孵育前后没有显著变化(P>0.05),提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用可能与内向整流型钾离子通道的开放无关。6.4 ATP敏感型钾离子通道抑制剂glibenclamide对1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒血管作用的影响以5-HT收缩血管的幅度为100%,未孵育glibenclamide前,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.7952±0.0220;孵育glibenclamide后,10-4 mol/L1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT预收缩血管的抑制率为0.4082±0.0297。以上结果发现glibenclamide可以显著降低1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管的作用(P<0.01),提示1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒血管作用可能与ATP敏感型钾离子通道的开放有关。结论:双苯氟嗪及其代谢物1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮对5-HT/高钾所致内皮完整血管收缩的抑制作用显著大于其对去内皮血管的抑制作用,说明二者的对血管的舒张作用不仅与内皮有关,还与平滑肌细胞上的受体操控型钙通道和电压依赖型钙通道有关。双苯氟嗪及其代谢物1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮舒张血管可能还与内皮细胞上释放NO和EDHF以及ATP敏感型钾离子通道的开放有关;而1-(4-氟苯基)-4-哌嗪基丁酮的舒张血管的机制可能还与电压敏感型钾离子通道的开放有关。

全文目录


中文摘要  4-15
英文摘要  15-30
研究论文 双苯氟嗪代谢物对离体大鼠基底动脉的舒血管活性及机制研究  30-96
  引言  30-31
  第一部分 双苯氟嗪代谢物的舒血管活性研究  31-61
    前言  31
    材料与方法  31-39
    结果  39-44
    附图  44-51
    附表  51-58
    讨论  58-59
    小结  59
    参考文献  59-61
  第二部分 双苯氟嗪代谢物舒血管活性的机制研究  61-96
    前言  61
    材料与方法  61-72
    结果  72-79
    附图  79-85
    附表  85-93
    讨论  93-95
    小结  95
    参考文献  95-96
结论  96-97
综述血管平滑肌上钾离子通道与血管张力的调节  97-112
致谢  112-113
个人简历  113

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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