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α7-nAChR和α9α10-nAChR的同源模建与分子对接研究

作　者: 孟戎茜
导　师: 李艳妮
学　校: 天津大学
专　业: 制药工程
关键词: α7-nAChR α9α10-nAChR 同源模建分子对接选择性
分类号: R749.16
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的两种亚型α7-nAChR和α9α10-nAChR参与机体内重要的生理与病理过程调控,常被作为重要的药物作用靶点。本文首先对α7-nAChR和α9α10-nAChR进行了同源模建,随后对四个激动剂和两个拮抗剂与两个受体模型分别进行了分子对接的研究。同源模建的结果表明:采用2QC1和2BYR组合成的多模板模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR的二聚体,经过优化和分子动力学模拟,以PROCHECK、ERRAT及PROSA程序对其进行评价,证明模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR是合理的。分子对接的结果表明:Ach和Nicotine与两个受体模型的作用模式与文献报道的结果在整体上具有一致性,进一步验证了模型的合理性;通过对激动剂和拮抗剂分别与α7-nAChR和α9α10-nAChR的作用模式进行分析,预测了α7-nAChR主链上的Trp149和相对应于α9α10-nAChR主链上的Trp150是激动剂与受体结合的关键氨基酸;α7-nAChR主链的Glu189以及α9α10-nAChR主链上的Tyr192和辅链的Arg58可能是拮抗剂与受体结合的关键氨基酸,其中α7-nAChR主链上的关键氨基酸残基Trp149与文献报道的一致。另外,通过从G-score,C-score,氢键作用,静电作用和疏水作用五个方面进行综合分析,发现本实验的计算机模拟结果与生物活性数据整体上具有一致性,并对配体分子生物活性的差异以及选择性的不同给出了理论上的解释。该研究可为设计nAChR的高选择性配体提供重要的理论指导。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
前言  7-8
第一章文献综述  8-20
  1.1 烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic Acetylcholine Receptor，nAChR)简介  8-9
  1.2 nAChRs结构与功能  9-10
    1.2.1 胞外区：配体结合区域  10
    1.2.2 跨膜结构域：离子通道的形成和控制  10
    1.2.3 细胞膜内的环状结构域  10
  1.3 nAChR的分布及其分类  10-12
    1.3.1 肌肉型nAChR的分布及分类  10-11
    1.3.2 神经型nAChR的分布及分类  11-12
  1.4 α9α10-nAChR简介  12-13
    1.4.1 α9α10-nAChR的表达与分布  12
    1.4.2 α9α10–nAChR的研究进展  12-13
  1.5 本文所涉及到的模拟方法简介  13-19
    1.5.1 同源模建  13-15
    1.5.2 分子动力学  15-17
    1.5.3 分子对接方法  17-19
  1.6 本课题研究内容及选题意义  19-20
第二章人的神经型α7-nAChR和α9α10-nAChR的同源模建及动力学研究  20-47
  2.1 实验材料  20
  2.2 计算平台  20-22
    2.2.1 硬件平台  20-21
    2.2.2 软件平台  21-22
  2.3 实验过程  22-33
    2.3.1 模板的搜索及选择  23-24
    2.3.2 序列比对  24-25
    2.3.3 模板文件准备  25
    2.3.4 模型的搭建  25-27
    2.3.5 α7-nAChR和α9α10-nAChR二聚体模型的分子动力学研究  27-32
    2.3.6 模型的评价  32-33
  2.4 实验结果与讨论  33-46
    2.4.1 序列比对的结果  33-34
    2.4.2 模型搭建结果  34-38
    2.4.3 α7-nAChR和α9α10-nAChR二聚体模型的分子动力学研究  38-39
    2.4.4 二聚体模型的确定  39-40
    2.4.5 二聚体模型评价  40-46
  2.5 小结  46-47
第三章人的神经型α7-nAChR和α9α10-nAChR的分子对接研究  47-67
  3.1 实验材料  47
  3.2 计算平台  47-49
    3.2.1 硬件平台  47-49
    3.2.2 软件平台  49
  3.3 实验过程  49-54
    3.3.1 配体文件的准备  49-51
    3.3.2 受体蛋白的准备  51
    3.3.3 受体活性腔的准备  51-52
    3.3.4 分子对接  52-54
    3.3.5 对接结果的优化  54
  3.4 实验结果与讨论  54-66
    3.4.1 α7-nAChR和α9α10-nAChR模型的验证  54-56
    3.4.2 激动剂与α7-nAChR和α9α10-nAChR的氢键作用分析  56-57
    3.4.2 拮抗剂与α7-nAChR和α9α10-nAChR的氢键作用分析  57-59
    3.4.3 激动剂与α7-nAChR和α9α10-nAChR的静电和疏水作用分析  59-61
    3.4.4 拮抗剂与α7-nAChR和α9α10-nAChR的静电和疏水作用分析  61-64
    3.4.5 对接结果的讨论  64-66
  3.5 本章小结  66-67
第四章结论  67-68
参考文献  68-73
附录  73-75
致谢  75

α7-nAChR和α9α10-nAChR的同源模建与分子对接研究

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