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喷雾干燥法制备可立体定位注射聚乳酸缓释微球

作　者: 宋甜甜
导　师: 原续波
学　校: 天津大学
专　业: 材料学
关键词: 聚乳酸喷雾干燥化疗立体定位注射缓释微球
分类号: R318.08
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病,多发病。间质内化疗既能维持治疗部位药物的有效浓度,又能显著减少全身毒副作用,已成为目前肿瘤化学治疗的一个研究的热点。本论文采用可生物降解的高分子材料-聚乳酸作为基体材料,以喷雾干燥法制备可立体定位注射的聚乳酸缓释微球,用于间质内化疗。本文首先制备了聚乳酸空白微球,以γ射线消毒后,通过细胞毒性实验、急性毒性实验、皮肤致敏实验、皮肤刺激实验、溶血实验和骨髓微核实验对聚乳酸辅料的生物安全性进行评价,结果显示聚乳酸空白微球生物相容性良好,对动物无显著的毒副作用。以聚乳酸为辅料制备了卡氮芥/聚乳酸微球,体外药物释放实验表明微球突释现象严重。MTT法实验结果表明,卡氮芥/聚乳酸微球在第一天的突释后,剩余的释药量对肿瘤细胞已基本丧失抑制作用,证明卡氮芥/聚乳酸微球不适合用作缓释制剂。以紫杉醇为化疗药物,制备了紫杉醇/聚乳酸微球,并对微球生产工艺、消毒条件、残留溶剂、储存稳定性、药物释放及体内外抑瘤效果进行了详细研究。结果表明:以喷雾干燥法制备的紫杉醇/聚乳酸微球载药率高,微球产率、形态、载药率和包封率、批次重现性好;γ射线消毒对微球形态无显著影响,但载药率略有下降;微球中残余的乙酸乙酯含量小于0.5%,符合ICH标准;微球在4℃贮存稳定性最好。微球释放符合药典关于缓释制剂的规定,γ射线照射对释放无显著影响;缓释微球对肿瘤细胞的体内外增殖具有显著的抑制作用。

全文目录

中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章绪论  8-26
  1.1 可注射缓释制剂概述  8-9
  1.2 可注射缓释制剂分类  9-12
    1.2.1 溶液型缓控释注射制剂  9-10
    1.2.2 聚合物胶体缓控释注射制剂  10
    1.2.3 微粒（混悬）缓控释注射制剂  10-12
  1.3 可注射缓释制剂的工艺选择指导原则  12-20
    1.3.1 缓释传递系统的药物  12-13
    1.3.2 缓释传递系统的载体  13-17
    1.3.3 聚合物载药微球或微囊的加工技术与方法  17-20
  1.4 注入或植入式药物缓释制剂局部间质内化疗  20-22
  1.5 抗肿瘤药物紫杉醇简介  22-24
  1.6 本文研究内容  24-26
第二章聚乳酸空白微球的生物安全性评价  26-46
  2.1 引言  26-27
  2.2 实验原料及设备  27-28
    2.2.1 实验原料  27-28
    2.2.2 实验设备  28
    2.2.3 实验所用细胞及动物  28
  2.3 聚乳酸空白微球的制备与表征  28-30
    2.3.1 聚乳酸空白微球的制备  28-29
    2.3.2 扫描电子显微镜观察微球的形态  29
    2.3.3 聚乳酸空白微球的g射线消毒及对聚乳酸微球性质的影响  29-30
  2.4 聚乳酸空白微球的生物安全性评价  30-35
    2.4.1 细胞毒性试验  30
    2.4.2 急性经口毒性实验  30-31
    2.4.3 致敏反应实验  31-32
    2.4.4 皮肤刺激反应实验  32-33
    2.4.5 溶血实验  33-34
    2.4.6 骨髓细胞微核实验  34-35
  2.5 结果与讨论  35-45
    2.5.1 γ射线照射后聚乳酸空白微球的形态  35-38
    2.5.2 聚乳酸空白微球的生物安全性评价  38-45
  2.6 本章结论  45-46
第三章卡氮芥/聚乳酸微球体外肿瘤细胞抑制的研究  46-54
  3.1 引言  46
  3.2 实验原料及设备  46-47
    3.2.1 实验原料  46-47
    3.2.2 实验设备  47
    3.2.3 实验所用细胞系  47
  3.3 实验部分  47-49
    3.3.1 卡氮芥/聚乳酸微球的制备  47
    3.3.2 卡氮芥/聚乳酸微球γ射线消毒  47
    3.3.3 微球表面形态的表征  47-48
    3.3.4 微球载药率和包封率的测定  48
    3.3.5 MTT法测定载药微球体外肿瘤抑制率  48-49
  3.4 结果与讨论  49-53
    3.4.1 卡氮芥/聚乳酸微球的表面形态  49
    3.4.2 卡氮芥/聚乳酸微球的载药率和包封率  49-50
    3.4.3 卡氮芥/聚乳酸微球的体外肿瘤细胞抑制效果  50-53
  3.5 本章结论  53-54
第四章紫杉醇/聚乳酸微球的制备与表征  54-76
  4.1 引言  54-55
  4.2 实验原料及设备  55-56
    4.2.1 实验原料  55
    4.2.2 实验设备  55-56
    4.2.3 实验用动物及细胞  56
  4.3 实验部分  56-60
    4.3.1 溶剂挥发法制备紫杉醇/聚乳酸微球  56-57
    4.3.2 喷雾干燥法制备紫杉醇/聚乳酸微球  57
    4.3.3 紫杉醇/聚乳酸微球的γ射线消毒  57-58
    4.3.4 紫杉醇/聚乳酸微球的表征  58-59
    4.3.5 紫杉醇/聚乳酸微球体外肿瘤细胞抑制效果  59-60
    4.3.6 紫杉醇/聚乳酸微球体内肿瘤细胞抑制效果  60
  4.4 结果与讨论  60-75
    4.4.1 工艺条件的选择及批次间稳定性  60-66
    4.4.2 消毒条件  66-68
    4.4.3 溶剂残留量  68-69
    4.4.4 紫杉醇/聚乳酸微球的贮存稳定性  69-70
    4.4.5 紫杉醇/聚乳酸微球的体外药物释放行为  70-73
    4.4.6 紫杉醇/聚乳酸微球体外肿瘤细胞抑制  73-74
    4.4.7 紫杉醇/聚乳酸微球体内肿瘤细胞抑制效果  74-75
  4.5 本章结论  75-76
第五章全文结论  76-78
参考文献  78-84
发表论文和科研情况说明  84-85
致谢  85

喷雾干燥法制备可立体定位注射聚乳酸缓释微球

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