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长春西汀长循环脂质体的研究

作　者: 邢传峰
导　师: 陈大为
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 长春西汀长循环脂质体 Tween-80 Box-Behnken实验设计冷冻干燥脑靶向性
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本文首先建立了长春西汀体外HPLC分析方法,测定了长春西汀在不同pH值磷酸盐缓冲液及不同浓度Tween-80溶液中的饱和溶解度,并考察了药物在不同pH值条件下的表观油／水分配系数,为设计处方、确定工艺条件等提供依据。本文采用薄膜分散-挤压法制备长春西汀长循环脂质体,并采用超速离心法测定了脂质体的包封率。在单因素考察实验中对磷脂／胆固醇、Chol-PEG2000加入、Tween-80浓度、磷脂种类、磷脂浓度及脂药比等因素分别进行了考察。最后确定以磷脂浓度(X1)、Tween-80浓度(X2)、脂药比(X3)为考察对象,以包封率(Y1)、载药量(Y2)和粒径(Y3)为评价指标,利用三因素三水平Box-Behnken实验设计法筛选长循环脂质体的最佳处方。经过优化后确定最后处方为：磷脂浓度(X1)= 12.1 mg·mL-1, Tween-80浓度(X2)=1.1%,磷脂／药(X3)=32.4。制备工艺：称取处方量的长春西汀、大豆磷脂、胆固醇及Chol-PEG2000溶于适量氯仿中,置于250 mL茄形瓶中,在40℃条件下减压除去有机溶剂,得到透明均匀薄膜,继续抽真空1h后,加入含有Tween-80的PBS(pH7.4),以一定转速水化磷脂膜,同时进行磁力搅拌,水化20min后,后分别过0.45μn、0.22μm膜,得到略带乳光脂质体。为了提高长春西汀长循环脂质体的稳定性,采用冷冻干燥技术将其制备成冻干脂质体,考察了不同冻干保护剂对制剂冷冻干燥过程中的保护作用。最后确定以甘露醇和蔗糖合用作为冻干保护剂。对长春西汀长循环脂质体及冻干品的粒径及粒径形态等性质进行研究,并以透析法研究了脂质体释放情况,表明脂质体具有明显的缓释作用。以市售的长春西汀注射液为对照,初步研究长春西汀长循环脂质体在大鼠体内的药物动力学和小鼠组织分布情况。长春西汀注射液在大鼠体内中的半衰期为0.894 h,而脂质体组的半衰期为1.955 h,而脂质体的MRTo-t、AUC0-t分别为注射液组的2.9和2.2倍,表明长循环脂质体可以明显延长药物在血浆中的滞留时间,且提高了生物利用度。小鼠组织分布结果表明长春西汀长循环脂质体在心、脑内的re值分别为注射液组的2.0和2.1倍,说明长春西汀长循环脂质体具有明显的心、脑靶向性,长春西汀长循环脂质体能提高长春西汀在脑中的分布。

全文目录

摘要  11-12
ABSTRACT  12-14
前言  14-20
第一章长春西汀长循环脂质体处方设计前研究  20-27
  1 材料与仪器  20
  2 实验方法  20-23
    2.1 长春西汀分析方法的建立  20-21
    2.2 分析方法的确证  21-22
    2.3 VIN基本理化性质的研究  22-23
  3 结果与讨论  23-26
    3.1 长春西汀分析方法的建立  23-24
    3.2 分析方法的确证  24-25
    3.3 VIN基本理化性质的研究  25-26
  4 讨论  26
  本章小结  26-27
第二章长春西汀长循环脂质体处方与工艺的研究  27-46
  第一节长春西汀脂质体包封率测定方法的建立  27-30
    1 材料与仪器  27-28
    2 实验方法  28
      2.1 脂质体和游离药物的分离方法筛选  28
    3 结果与讨论  28-29
      3.1 脂质体和游离药物的分离方法确定  28-29
    4 讨论  29-30
  第二节长春西汀长循环脂质体处方的筛选  30-38
    1 材料与仪器  30
    2 实验方法  30-32
      2.1 制备工艺考察  30-31
      2.2 处方单因素考察  31-32
      2.3 不同浓度Tween-80对脂质体结构的影响  32
    3 结果与讨论  32-35
      3.1 制备工艺考察  32-33
      3.2 处方单因素考察  33-35
      3.3 不同浓度Tween-80对脂质体结构的影响  35
    4 VrN脂质体的制备工艺的确定  35
    5 讨论  35-38
  第三节 Box-Behnken效应面法优化长循环脂质体处方  38-45
    1 效应面优化法的基本原理  38-39
      1.1 基本术语  38
      1.2 基本原理  38-39
    2 Box-Behnken效应面法处方优化试验  39-40
    3 结果与讨论  40-44
      3.1 二次回归模型的建立  41
      3.2 方差分析和显著性检验  41
      3.3 效应面优化与预测  41-44
      3.4 VIN长循环脂质体的制备  44
    4 讨论  44-45
  本章小结  45-46
第三章长春西汀长循环脂质体理化性质及冻干工艺考察  46-59
  第一节长春西汀长循环脂质体理化性质的考察  46-52
    1 材料与仪器  46
    2 实验方法  46-47
      2.1 VIN长循环脂质体基本理化性质考察  46-47
      2.2 VIN长循环脂质体释放性质考察  47
    3 结果与讨论  47-51
      3.1 VIN长循环脂质体基本理化性质的考察  48-49
      3.2 VIN长循环脂质体释放性质考察  49-51
    4 讨论  51-52
  第二节长春西汀长循环脂质体的冻干工艺考察  52-57
    1 材料与仪器  52
    2 脂质体冻干保护剂及其保护机理  52-53
    3 实验方法  53-54
      3.1 VIN长循环脂质体冻干工艺考察  53-54
      3.2 单一冻干保护剂的筛选  54
      3.3 保护剂联用的比例的确定  54
      3.4 长循环脂质体冻干复溶后理化性质考察  54
    4 结果与讨论  54-56
      4.1 冻干工艺确定  54
      4.2 单一冻干保护剂的筛选  54-55
      4.3 保护剂联用的比例的确定  55-56
      4.4 长循环脂质体冻干复溶后理化性质考察  56
    5 讨论  56-57
  本章小结  57-59
第四章长春西汀长循环脂质体大鼠药动学研究  59-65
  1 材料与仪器  59
  2 实验方法  59-61
    2.1 测定方法的建立  59-60
    2.2 分析方法确证  60-61
    2.3 大鼠体内药物动力学研究  61
  3 结果与讨论  61-64
    3.1 分析方法确证  61-62
    3.2 大鼠体内药物动力学研究实验结果  62-64
  4 讨论  64
  本章小结  64-65
第五章长春西汀长循环脂质体小鼠组织分布研究  65-74
  1 材料与仪器  65
  2 实验部分  65-67
    2.1 生物样品的处理  65-66
    2.2 色谱条件  66
    2.3 分析方法确证  66
    2.4 小鼠组织分布研究  66-67
  3 结果与讨论  67-72
    3.1 组织样品分析方法评价  67-70
    3.2 小鼠组织分布研究  70-71
    3.3 靶向性评价  71-72
  4 讨论  72-73
  本章小结  73-74
全文结论  74-76
参考文献  76-80
致谢  80-81
发表文章  81

长春西汀长循环脂质体的研究

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