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硫酸妥布霉素精制过程研究
作 者: 韩若晨
导 师: 王静康
学 校: 天津大学
专 业: 化学工程
关键词: 硫酸妥布霉素 溶析 凝胶现象 热力学 超溶解度 真空冷冻干燥 喷雾干燥
分类号: R942
类 型: 硕士论文
年 份: 2010年
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内容摘要
硫酸妥布霉素属氨基糖苷类抗生素,在我国工业生产中存在着最终产品纯度低,收率低,残留溶媒含量高,制备过程容易聚结凝胶等问题。本工作对其精制过程进行了较系统的研究,开发了新型硫酸妥布霉素溶析工艺,并结合真空冷冻和喷雾干燥技术,制备出了符合美国药典要求的产品。考察了硫酸妥布霉素在14种纯溶剂中的固液平衡行为,采用激光法测定了硫酸妥布霉素在四种纯溶剂及两种二元混合体系中的溶解度,确定了溶析过程溶剂体系。分别应用Apelblat和CNIBS/RK经验方程对硫酸妥布霉素在纯溶剂及乙醇—水二元溶剂体系中的溶解度数据进行关联,建立了相应的数学模型。采用激光法动态测定了硫酸妥布霉素在水-乙醇二元体系下的超溶解度和诱导期。考察了硫酸妥布霉素在溶液中的浓度,搅拌速度以及超声波对硫酸妥布霉素超溶解度同溶解度宽度的影响,并考察了诱导期与过饱和度比的关系。在热力学、超溶解度的研究基础上,采用显微镜观测、X射线粉末衍射(XRPD)、扫描电镜(SEM)、红外光谱(FT-IR)等测试手段对硫酸妥布霉素精制过程中出现的凝胶现象进行了分析。通过工艺实验对各种因素进行了研究。考察了pH值,溶液浓度,溶液温度,冷却温度,搅拌强度,溶析剂流加方式和流加速率以及产品洗涤方式对收率、产品残留溶媒、效价和成胶现象的影响情况,确定了硫酸妥布霉素溶析过程的经验优化操作条件。根据真空冷冻干燥原理,系统的对硫酸妥布霉素水溶液以及加入赋形剂后的体系进行了分析。利用喷雾干燥方法对硫酸妥布霉素产品进行干燥,分析了干燥前原料液浓度以及原料液来源和pH值对产品残留溶媒和效价的指标。改进了硫酸妥布霉素水分析方法,建立了一种新的快速、准确确定硫酸妥布霉素水份的分析方法。通过本文开发的硫酸妥布霉素溶析工艺以及干燥工艺生产的实验产品,较原工艺产品指标有较大提高,平均收率达到95%以上,平均效价达到698μg/mg,残留溶媒指标达到0.17%以下,各项指标均已达到美国药典USP24的要求。
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全文目录
摘要 3-4 Abstract 4-9 第一章 前言 9-13 1.1 硫酸妥布霉素简介 9-10 1.2 硫酸妥布霉素国内外发展状况 10-11 1.3 目前我国硫酸妥布霉素生产存在的问题 11 1.4 本文主要研究内容 11-13 第二章 硫酸妥布霉素热力学研究 13-31 2.1 文献综述 13-19 2.1.1 固液平衡理论 13-18 2.1.2 黏度的测定方法 18-19 2.2 实验研究 19-22 2.2.1 溶解度测定 19-21 2.2.2 黏度测定 21-22 2.2.3 熔点的测定 22 2.2.4 无机盐存在下的溶解度测定 22 2.3 结果与讨论 22-29 2.3.1 溶解度 22-26 2.3.2 黏度 26-28 2.3.3 熔点 28-29 2.4 本章小结 29-31 第三章 硫酸妥布霉素超溶解度以及诱导期研究 31-42 3.1 文献综述 31-35 3.1.1 超溶解度 31-33 3.1.2 过饱和度 33 3.1.3 诱导期 33-34 3.1.4 超声波 34-35 3.2 实验研究 35-36 3.2.1 硫酸妥布霉素超溶解度的测定 35-36 3.2.2 硫酸妥布霉素诱导期的测定 36 3.2.3 超声波中的超溶解度与诱导期 36 3.3 结果与讨论 36-40 3.3.1 超溶解度研究以及超声波影响 36-40 3.3.2 诱导期研究 40 3.4 本章小结 40-42 第四章 硫酸妥布霉素溶析工艺研究 42-62 4.1 文献综述 42-45 4.1.1 溶析过程 42 4.1.2 无定形物质 42-43 4.1.3 凝胶行为研究 43-45 4.2 硫酸妥布霉素成胶现象研究 45-47 4.3 硫酸妥布霉素溶析过程研究 47-48 4.3.1 实验试剂及装置 47-48 4.3.2 实验步骤 48 4.4 实验影响因素分析 48-60 4.4.1 pH值对产品效价的影响 48-50 4.4.2 硫酸妥布霉素在不同温度下的稳定性 50 4.4.3 浓度对溶析工艺的影响 50-52 4.4.4 溶析温度对收率的影响 52-53 4.4.5 溶析剂流加速率对残留溶媒和产品效价的影响 53-56 4.4.6 溶析剂滴加方式对残留溶媒和产品效价的影响 56-57 4.4.7 溶析剂滴加量对收率的影响 57-58 4.4.8 搅拌强度对产品残留溶媒,效价以及收率的影响 58-59 4.4.9 产品洗涤方式对残留溶媒和效价的影响 59-60 4.5 最佳工艺条件 60-61 4.6 本章小结 61-62 第五章 硫酸妥布霉素干燥过程以及水分分析 62-78 5.1 文献综述 62-67 5.1.1 冷冻干燥法 62-65 5.1.2 喷雾干燥法 65-66 5.1.3 卡氏水份分析原理 66-67 5.2 实验研究 67-71 5.2.1 真空冷冻干燥 67-68 5.2.2 离心喷雾干燥 68-69 5.2.3 硫酸妥布霉素水含量测定 69-71 5.3 结果与讨论 71-77 5.3.1 真空冷冻干燥分析 71-73 5.3.2 离心喷雾干燥产品分析 73-75 5.3.3 硫酸妥布霉素干燥产品分析 75-77 5.4 本章小结 77-78 第六章 结论与建议 78-80 6.1 结论 78-79 6.2 建议 79-80 参考文献 80-84 发表论文 84-85 附录 85-93 致谢 93
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 调剂学
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