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环孢素的临床群体药物动力学研究

作　者: 吴克华
导　师: 崔福德；卢炜
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 环孢素群体药物动力学非线性混合效应模型 NONMEM 模型验证实验仿真 EXCEL 个体化用药
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

群体药物动力学是药物动力学研究领域中近几十年来发展起来的一个较新分支，能够揭示药物在进入体内之后与机体之间较深层次的各种相互关系，所以得到了越来越多的重视。群体药物动力学研究的目的是应用经典药物动力学基本原理结合统计学方法，定量评估药物动力学参数的分布特征、影响因素及变异程度。普通药物动力学的研究通常需要全程采血，而群体药物动力学方法则可以在有一定研究基础的前提下，对每个个体仅采集1—2个样品进行解析，综合考虑每个样品所包含的信息，建立群体药物动力学模型。因此，对于临床零散数据的处理，群体方法与普通方法相比具有强大的优势。本文以环孢素(CsA)为模型药物，采用肾移植术后患者住院期间常规监测血药浓度数据，进行临床群体药物动力学的研究。本文成功地建立了CsA在肾移植患者中的临床群体药物动力学模型，回顾性地收集99位患者2141个常规监测血药浓度数据，以一级吸收和消除的一室模型为基础，采用NONMEM(nonlinear mixed-effect modeling)程序构建CsA群体药物动力学模型。CsA清除率(CL／F)的最终回归模型包含6个有显著性影响的固定效应因素：术后时间(POD)、总胆红素(TBIL，μM)、当时体重(CBW，kg)、年龄(Age，year)、合并服用CsA代谢抑制剂(INHI)及红细胞压积(HCT，％)。模型如下：CL／F=28.5-1.24·POD-0.252·(TBIL-11)+0.188·(CBW-58)-0.191·(Age-42)-2.45·INHI-0.212·(HCT-28)(L／h)。公式中括号内的数值为对应协变量的群体平均值。CL／F和分布容积(V／F)的群体典型值分别为28.5L／h和133L，CL／F个体间变异为19.7％。本研究采用内部和外部验证法对CsA群体药物动力学模型进行验证。在模型的内部验证中，将99例模型建立组患者的数据随机分成10个子数据组，每个子数据组包含90％患者的数据，即90例。研究中由Jackknife法估计得到的药物动力学参数平均值和95％置信区间同NONMEM法估计得到的结果很接近，说明模型稳定可靠，参数估计可信。随机收集21位患者的数据进行模型外部有效性验证，结果表明最终模型与基础模型的预测效果相比有很大改善。最终模型的误差均方根为101.1ng／mL，标准化预测误差平均值和标准差分别为0.05及0.97，说明模型预测效果较好，预测值与观测值分布较接近。以CsA群体药物动力学模型为基础，采用NONMEM软件的SIMULATION功能在11种虚拟情况下进行仿真模拟。结果表明，随着协变量的改变(Mean±2SD)，血药浓度曲线发生了相应的变化。将该方法应用于临床实际患者中，可以指导给药方案的制定。此外，本研究还考察了运用EXCEL预测血药浓度进而个体化给药的方法。采用1-2个实测的血药浓度点在EXCEL中根据上述研究得到的最终模型，运用最小二乘法估算每位患者个体间变异值，再根据给药剂量、患者个体信息、个体间变异值和残留随机效应值进一步计算得出预测血药浓度值及其变异范围。本研究由实测的CO(谷浓度)为基础估算个体间变异值，进而得到的预测血药浓度与观测值拟合较好，优于采用C2(给药后2小时浓度)、或CO合并C2时所得的结果。本研究表明，在群体药物动力学系统分析的基础上，运用EXCEL通过1个血药浓度实测值可以实现个体化给药。

全文目录

中文摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
前言  12-17
第一章 NONMEM辅助软件SPLOT的开发  17-24
  一、工具  17
  二、SPLOT的开发  17-21
    1.SPLOT开发的目的  17
    2.SPLOT的组成部分  17-21
  三、讨论与小结  21-24
    1.讨论  21-23
    2.小结  23-24
第二章群体药物动力学模型的建立  24-52
  一、数据和工具  24-26
    1.对象  24
    2.药品  24-25
    3.血样的采集及测定  25-26
    4.仪器与软件  26
  二、实验方法  26-28
    1.群体药物动力学模型的建立  26-28
    2.协变量的分析  28
  三、实验结果  28-44
    1.最终群体药物动力学模型  28-38
    2.协变量的分析  38-44
  四、讨论和小结  44-52
    1.讨论  44-51
    2.小结  51-52
第三章群体药物动力学模型的验证  52-63
  一、数据和工具  52-54
    1.数据  52
    2.工具  52
    3.药品  52-54
  二、实验方法  54-55
    1.内部验证法  54
    2.外部验证法  54-55
  三、实验结果  55-61
    1.内部验证法  55-57
    2.外部验证法  57-61
  四、讨论和小结  61-63
    1.讨论  61-62
    2.小结  62-63
第四章群体药物动力学模型的应用  63-73
  一、数据和工具  63-65
    1.数据  63-65
    2.工具  65
  二、实验方法  65-66
    1.仿真模拟  65
    2.采用EXCEL预测血药浓度  65-66
  三、实验结果  66-71
    1.仿真模拟  66-68
    2.采用EXCEL预测血药浓度  68-71
  四、讨论和小结  71-73
    1.讨论  71-72
    2.小结  72-73
全文总结  73-75
参考文献  75-79
发表文章  79-80
致谢  80

环孢素的临床群体药物动力学研究

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