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抗肿瘤药物舒尼替尼的合成研究

作　者: 陈云华
导　师: 陈新志
学　校: 浙江大学
专　业: 制药工程
关键词: 抗肿瘤药物舒尼替尼 Knorr吡咯环合成法 Vilsmeier甲酰化 Horner-Emmons-Wittig反应过渡金属催化反应
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

抗肿瘤药舒尼替尼是由Sugen公司和辉瑞公司开发的一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗标准治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。本论文主要涉及舒尼替尼的新合成路线设计,合成方案的实施和优化。本论文设计的舒尼替尼合成路线主要包括以下步骤:（1）以2-卤代-4-氟苯胺为原料,先后经氯乙酰氯酰化、亚磷酸三乙酯亲核取代两步反应制备乙酰苯胺膦酸酯;（2）以乙酰乙酸叔丁酯和N,N-二乙基乙二胺为原料,经Knorr吡咯环合成、2-位脱叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化等4步反应合成5-甲酰基吡咯衍生物;（3）5-甲酰基吡咯衍生物与乙酰苯胺膦酸酯在KOH的作用下,经Horner-Emmons-Wittig反应制备吡咯基丙烯酰胺化合物;（4）吡咯基丙烯酰胺化合物在Pd（OAc）₂催化下,经过分子内的5-exo型环合反应得到目标产物——舒尼替尼。本论文为舒尼替尼的工业化生产提供了新的合成方法与可行的工艺参数组合。

全文目录

致谢  4-5
摘要  5-6
ABSTRACT  6-7
化合物谱图清单  7-8
目次  8-11
1 文献综述  11-19
  1.1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂  11-13
    1.1.1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂简介  11-12
    1.1.2 舒尼替尼的研究  12-13
  1.2 舒尼替尼的合成现状  13-19
    1.2.1 文献报导的舒尼替尼的逆合成分析  13-14
    1.2.2 先胺化再缩合策略合成舒尼替尼  14-15
    1.2.3 先缩合再胺化策略合成舒尼替尼  15-16
    1.2.4 5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮的合成  16-19
2 舒尼替尼的合成路线设计  19-20
3 [(4-氟2-碘代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二乙酯的合成  20-26
  3.1 合成路线评述  20
  3.2 实验部分  20-23
    3.2.1 实验试剂及仪器  20-21
    3.2.2 实验操作  21-22
    3.2.3 化合物的结构表征  22-23
  3.3 实验结果与讨论  23-25
    3.2.1 4-氟2-碘苯胺(2-2-Ⅰ)合成  23-24
    3.3.2 2-氯N-(4-氟-2-卤-苯基)-乙酰胺(2-3)合成  24
    3.3.3 [(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二乙酯(2-4-Ⅰ)合成  24-25
  3.4 本章小结  25-26
4 比咯基丙烯酰胺化合物的合成  26-35
  4.1 合成路线评述  26
  4.2 合成主要反应机理探讨  26-28
    4.2.1 Knorr吡咯环合成法合成N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-叔丁氧羰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2-7)的机理  26-27
    4.2.2 N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2-9)的合成机理  27-28
    4.2.3 N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[_(E)-2-(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2-10)的合成机理  28
  4.3 实验部分  28-32
    4.3.1 实验试剂及仪器  28
    4.3.2 实验操作  28-30
    4.3.3 化合物的结构表征  30-32
  4.4 实验结果与讨论  32-34
    4.4.1 N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[-(E)-2-(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯3-甲酰胺(2-10)的双键立体构型确认  32-33
    4.4.2 N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[-(E)-2-(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2-10)的合成  33-34
  4.5 本章小结  34-35
5 吡咯基丙烯酰胺化合物的分子内Heck偶联反应  35-43
  5.1 合成路线评述  35
  5.2 合成主要反应机理探讨  35-36
  5.3 实验部分  36-37
    5.3.1 实验试剂及仪器  36
    5.3.2 实验操作  36-37
    5.3.3 化合物的结构表征  37
  5.4 实验结果与讨论  37-42
    5.4.1 反应条件对舒尼替尼合成的影响  37-38
    5.4.2 卤素取代基对舒尼替尼合成的影响  38-39
    5.4.3 舒尼替尼合成样品的纯度及主要杂质结构推测  39-42
  5.5 本章小结  42-43
6 结论  43-44
参考文献  44-47
附录  47-62
作者简历  62

抗肿瘤药物舒尼替尼的合成研究

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