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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计，合成和构效关系研究

作　者: 颜鑫
导　师: 刘苏友
学　校: 中南大学
专　业: 药物化学
关键词: 乙酰胆碱酯酶抑制剂硝基乙脒电子等排体活性测定
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

乙酰胆碱酯酶(AChE)是与突触体相关联的一种蛋白酶,可促进神经递质乙酰胆碱在胆碱能突触间隙的水解。乙酰胆碱酯酶抑制剂在体内抑制乙酰胆碱酯酶,使乙酰胆碱水解减慢,突触间隙乙酰胆碱含量增多。乙酰胆碱酯酶抑制剂,农业上用于杀虫剂,临床上用于治疗老年痴呆。我们发现硝基胍(包括其电子等排体氰基胍,硝基乙脒等)以及2-硝基亚胺咪唑啉(及其等排体)包含在一系列具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物的结构中,经过对比已知乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用模式以及含2-硝基亚胺咪唑啉结构的新烟碱杀虫剂的作用模式,本文首次明确提出硝基胍(包括其电子等排体氰基胍,硝基乙脒等)以及2-硝基亚胺咪唑啉(及其等排体)可以作为新型乙酰胆碱酯酶抑制剂设计的重要药效团这一概念,并且将其引入他克林,石杉碱甲等结构中,对其进行了初步的构效关系研究。本课题以已报道的一个具有强乙酰胆碱酯酶抑制活性的三环氰基胍结构作为先导,对其进行开环处理,制备得到7个开环衍生物；用2-硝基乙脒和氰基胍分别替代石杉碱甲的简化单体—5-氨基-5,6,7,8-四氢-2(1H)喹啉酮和他克林的氨基,希望保留阳离子特性的同时增多在乙酰胆碱酯酶内部的作用位点。制备了17个化合物。根据双中心理论,通过选择两个分别与酶催化活性中心和外周阴离子位点相结合的配基部分进行连接,制备了2个化合物。完成了目标化合物的结构确证,采用离体乙酰胆碱酯酶活性测试完成了对目标化合物的活性测定。其中5个化合物表现出一定的抗胆碱酯酶活性,1个化合物活性达到了微摩尔级别,这些结果为进一步的研究奠定了基础。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-11
第一章概述  11-17
  1.1 乙酰胆碱酯酶及其结构  11-12
  1.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂  12-17
第二章目标化合物分子设计与合成路线  17-28
  2.1 分子设计  17-21
  2.2 合成路线  21-28
第三章目标化合物的合成  28-46
  3.1 化合物5的合成  28-29
  3.2 化合物9的合成  29-30
  3.3 化合物14的合成  30
  3.4 化合物19的合成  30-32
  3.5 化合物25-26的合成  32-34
  3.6 化合物31-33的合成  34-36
  3.7 化合物38的合成  36-37
  3.8 化合物40的合成  37-38
  3.9 化合物43的合成  38-39
  3.10 化合物44-50的合成  39-41
  3.11 化合物52的合成  41
  3.12 化合物56-64的合成  41-46
第四章目标化合物的酶活性测试  46-62
  4.1 实验原理  46
  4.2 材料与仪器  46-47
  4.3 实验方法  47-48
  4.4 测试结果  48-62
第五章结果与讨论  62-79
  5.1 结果  62-67
  5.2 讨论  67-79
第六章 5-甲酰基-8-羟基喹啉衍生物的合成方法探索  79-97
  6.1 概述  79-80
  6.2 研究思路  80-81
  6.3 结果与讨论  81-88
  6.4 实验部分  88-97
全文结论  97-98
参考文献  98-108
综述  108-118
附件  118-196
致谢  196-197
参与研究项目  197
发表论文  197

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计，合成和构效关系研究

内容摘要

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