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喹啉酮乙酸类化合物的设计、合成及醛糖还原酶抑制活性研究

作　者: 王绍杰
导　师: 程卯生
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 醛糖还原酶抑制剂 喹啉酮乙酸类化合物 药物设计 合成 构效关系
分类号: R91
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症。长期高血糖使糖尿病患者产生糖尿病并发症，包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病血管病变。虽然糖尿病并发症的确切病因目前尚不完全清楚，但目前普遍认为糖尿病并发症的产生与醛糖还原酶参与的多元醇代谢通路异常密切相关。因此，人们把醛糖还原酶作为预防和治疗糖尿病并发症的靶点，并对其抑制剂进行了深入研究。研究中的醛糖还原酶抑制剂主要包括羧酸类和海因类化合物，但大部分因毒副作用或在临床研究中缺乏疗效而没有上市，这可能与这些化合物的药代动力学问题和对靶酶的选择性有关。到目前为止，只有两个羧酸类醛糖还原酶抑制剂依帕司他和苄达赖氨酸成功上市。因此，对羧酸类醛糖还原酶抑制剂进行深入构效关系研究，以发现新的高效低毒的醛糖还原酶抑制剂具有重要意义。根据高选择性和高活性的醛糖还原酶抑制剂应具有的药效团及查尔酮类和羧酸类醛糖还原酶抑制剂的基本结构，设计了（E）-2-[3-苯亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1（4H）-喹啉基]乙酸类化合物（Ⅰ）。在对Ⅰ类化合物的合成过程中，发现了2-[3-苯甲基-4-氧代-1（4H）-喹啉基]乙酸类化合物（Ⅱ）。根据目标化合物的结构，以苯胺或取代苯胺为起始原料，经加成、水解、环合、烃化、缩合五步反应得到相应的（E）-2-[3-苯亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1（4H）-喹啉基]乙酸乙酯（5），经氢氧化钠水溶液室温水解获得相应的（E）-2-[3-苯亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1（4H）-喹啉基]乙酸类目标化合物Ⅰ-1～32，加热回流水解得到2-[3-苯甲基-4-氧代-1（4H）-喹啉基】乙酸类目标化合物11-14～57。以（E）-2-[8-甲基-3-苯亚甲基-4-氧代-2，3-二氢-1（4H）-喹啉基]乙酸类化合物为原料，采用HCOONH4-Pd/C-H2O体系合成了双键重排到环内的产物2-[8-甲基-3-苯甲基-4-氧代-1（4H）-喹啉基]乙酸类化合物Ⅱ-1～13。所合成的89个目标化合物均未见文献报道，其结构经1H-NMR、MS、IR和UV确证。采用从大鼠晶状体分离得到的醛糖还原酶，以依帕司他为阳性对照药，对所合成的目标化合物进行了抑制活性评价。结果表明，大部分化合物表现出较强的醛糖还原酶抑制活性，IC50值在0.01～5μmol/L之间。其中化合物Ⅱ-29(IC50=0.0459μmol/L)和Ⅱ-57(IC50=0.0497μmol/L)活性高于依帕司他(IC50=0.075μmol/L)，Ⅰ-29(IC50=0.088μmol/L)和Ⅱ-54(IC50=0.0913μmol/L)与依帕司他相当。根据目标化合物的醛糖还原酶抑制活性评价结果，总结了喹啉酮乙酸类化合物的构效关系，并在此基础上选择化合物Ⅱ-54进行了分子模拟研究，以探讨其与醛糖还原酶的可能作用方式，为喹啉酮乙酸类化合物的进一步构效关系研究打下基础。

全文目录


中文摘要  10-12
英文摘要  12-14
第一章 前言  14-23
  1.1 糖尿病并发症  14-15
  1.2 糖尿病并发症的产生机制  15-19
  1.3 醛糖还原酶抑制剂  19-23
第二章 喹啉酮乙酸类化合物的设计  23-44
  2.1 醛糖还原酶的结构  23-24
  2.2 醛糖还原酶的催化机理  24-25
  2.3 醛糖还原酶抑制剂与醛糖还原酶的结合方式  25-28
  2.4 醛糖还原酶抑制剂的选择性  28-29
  2.5 醛糖还原酶抑制剂应具有的药效团  29-30
  2.6 目标化合物的设计和发现过程  30-44
第三章 喹啉酮乙酸类化合物的合成路线设计与选择  44-50
  3.1 (E)-2-[3-苯亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸类化合物(Ⅰ)-的合成路线设计与选择  44-46
  3.2 2-[3-苯甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸类化合物(Ⅱ)的合成路线设计与选择  46-50
第四章 喹啉酮乙酸类化合物的醛糖还原酶抑制活性及构效关系  50-61
  4.1 (E)-2-[3-苯亚甲基-4-氧代-2,3-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸类化合物(Ⅰ)的醛糖还原酶抑制活性  50
  4.2 2-[3-苯甲基-4-氧代-1(4H)-喹啉基]乙酸类化合物(Ⅱ)的醛糖还原酶抑制活性  50-53
  4.3 喹啉酮乙酸类化合物的醛糖还原酶抑制活性构效关系  53-59
  4.4 喹啉酮乙酸类化合物的分子模拟  59-61
第五章 实验部分  61-84
  5.1 化学实验部分  61-83
  5.2 醛糖还原酶抑制活性筛选  83-84
第六章 结论  84-86
  6.1 喹啉酮乙酸类化合物的设计、合成  84
  6.2 喹啉酮乙酸类化合物的醛糖还原酶抑制活性及构效关系  84-86
参考文献  86-92
博士论文研究期间发表的论文和申请的专利  92-93
致谢  93-94
附图  94-132

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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