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一种活性海洋天然产物的合成、衍生化及生物活性研究

作　者: 程灿玲
导　师: 李国强
学　校: 中国海洋大学
专　业: 药物化学
关键词: 薁类衍生物单因素逐因子目标物定向合成多样性导向合成生物活性
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

天然产物以其丰富的结构多样性和新颖性，为药物研究提供了重要的模板结构。然而，天然产物资源量非常有限，影响了模板分子后续研究工作的开展。半合成化学成为解决天然产物量化，进而开展广谱活性筛选，深入发掘模板分子生物活性的重要途径之一；其次，基于天然产物模板分子的反应性，运用多样性导向合成策略，合成具有结构多样性和新颖性的类天然产物，进而发现新的活性分子，是当前天然产物合成化学的一个重要探索方向。本研究组从采自中国南海的高领类尖柳珊瑚Muriceides collaris中分离得到一种新天然产物7-异丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮，活性测试结果表明该化合物具有强的抗菌活性和中等强度抗肿瘤活性。但由于其天然含量极为有限，严重限制了深入的广谱活性筛选以及进一步的药物开发研究工作。同时，薁类衍生物普遍表现出良好的生物活性。因此，本论文基于7-异丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的定向合成及其类似物的多样性导向合成，开展了以下研究工作：1)采用廉价易得的愈创木薁为原料，以简洁高效、环境友好的一步反应法，通过单因素逐因子实验首次完成了目标物7-异丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制备工艺优化；2)设计研究了愈创木薁与溴素在三种不同条件下的反应，合成了系列愈创木薁类衍生物，并对其体外抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、群体感应抑制等生物活性进行了评价。本论文分为以下四个部分：第一章，概述了药物研究方法的发展趋势，介绍了目标物定向与多样性导向合成的发展及其在药物合成中的应用。第二章，介绍了薁类化学的研究进展，综述了愈创木薁的化学反应及生物活性研究。第三章，通过单因素逐因子实验，完成了目标物7-异丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制备工艺优化。最终确定的优化条件为：浓度为0.025mmol/ml的愈创木薁溶解在80%四氢呋喃水溶液中，4倍量乙酸作催化剂，-5oC条件下与4倍量的溴(滴加速度0.1ml/min)反应3h，目标物的收率为23.72%，比文献报道值(8%)高2倍。第四章，采用多样性合成策略，设计合成了12个骨架各异的愈创木薁类衍生物，包括单体、二聚体及三聚体。综合运用TLC、HPLC等分析分离手段，结合多种波谱学技术(NMR、MS、IR、UV)鉴定了它们的化学结构，其中7个新化合物，4个为新骨架化合物。对获得的系列薁类衍生物进行了体外抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、群体感应抑制等生物活性评价。结果显示化合物GA、2b、2d、2e、3a、3b对流感病毒H1N1具有强抑制活性；单体化合物1a-c及二聚体2d、2e对HeLa(人宫颈癌细胞株)、HL-60(人早幼粒白血病细胞株)、K562(人慢性髓原白血病细胞株)三种细胞株具有中等强度的细胞毒活性；化合物1a、1c、2d在50μg/ml水平对铜绿假单胞菌群体感应系统存在一定的抑制作用。综上所述，本论文首次完成了目标物7-异丙基-1,4-二甲基薁-3,5-二酮的制备工艺优化，为后续广谱活性筛选奠定了物质基础；采用多样性合成策略，设计合成了系列愈创木薁类衍生物，为生物活性筛选奠定了物质基础；并对其进行生物活性评价，发现了新的抗流感病毒H1N1的愈创木薁类衍生物，为抗病毒药物研究提供了新的活性结构；本论文将多样性合成策略运用到薁类化学相关研究中，显示出多样性合成的研究方法在寻找新型高活性薁类衍生物中的重要意义。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-12
第一章前言  12-33
  1.1 药物合成中几种方法和技术的应用  13-26
    1.1.1 目标化合物导向合成(Target-Oriented Synthesis, TOS)  13-15
    1.1.2 多样性导向合成(Diversity-Oriented Synthesis, DOS)  15-26
  参考文献  26-33
第二章愈创木薁的化学与生物活性研究综述  33-91
  2.1 愈创木薁的化学反应研究  34-78
    2.1.1 多种类型氧化反应  34-46
    2.1.2 形成π电子共轭体系  46-69
    2.1.3 形成愈创木薁基取代杂环  69-72
    2.1.4 其它合成反应  72-78
  2.2 愈创木薁的生物活性研究  78-80
  2.3 本论文选题  80-81
  参考文献  81-91
第三章 7-异丙基-1, 4-二甲基薁-3, 5-二酮的制备工艺优化  91-107
  3.1 引言  91-92
  3.2 实验部分  92-96
    3.2.1 实验仪器  92
    3.2.2 实验材料及试剂  92-93
    3.2.3 反应机理  93-94
    3.2.4 预试验  94
    3.2.5 单因素实验  94-95
    3.2.6 实验后处理  95
    3.2.7 分析样品的制备方法  95
    3.2.8 分析方法  95-96
  3.3 结果与讨论  96-104
    3.3.1 目标物的检测  96-97
    3.3.2 标准曲线的建立  97-98
    3.3.3 单因素逐因子实验  98-104
    3.3.4 验证试验  104
  3.4 小结  104-106
  参考文献  106-107
第四章多样性导向合成愈创木薁类衍生物  107-152
  4.1 引言  107
  4.2 实验部分  107-133
    4.2.1 实验仪器  107-108
    4.2.2 实验材料及试剂  108-109
    4.2.3 合成路线  109-115
    4.2.4 结构解析  115-129
    4.2.5 化合物理化数据  129-133
  4.3 生物活性  133-145
    4.3.1 实验材料  133-134
    4.3.2 实验方法  134-137
    4.3.3 体外生物活性筛选  137-145
  4.4 小结  145-146
  参考文献  146-152
结语与创新点  152-153
附录一缩略语  153-154
附录二附图  154-179
致谢  179-180
个人简介  180-181
攻读博士阶段发表的学术论文与研究成果  181-182

一种活性海洋天然产物的合成、衍生化及生物活性研究

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