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柴贝止痫汤影响难治性癫痫耐药蛋白表达及海马GLU、γ-GABA含量的研究

作　者: 鄢泽然
导　师: 刘金民
学　校: 北京中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: 柴贝止痫汤难治性癫痫乳腺癌耐药蛋白主穹窿蛋白谷氨酸 γ-氨基丁酸血脑屏障
分类号: R285.5
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

难治性癫痫患者的主要特征是对绝大多数抗癫痫药物(AEDs)耐药,即使这些抗癫痫药的作用途径不同。近年来许多研究认为多药耐药基因及其编码蛋白的高表达可能是耐药机制之一。P糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、主穹窿蛋白(MVP)等耐药蛋白在难治性癫痫患者及动物模型脑部的高表达限制了病灶内AEDs的浓度。因此,抑制多药耐药蛋白的高表达来提高AEDs在病变脑组织的浓度已成为IE领域研究的热点。前期临床观察发现柴贝止痫汤联合抗癫痫药物治疗难治性癫痫可以减少患者的发作次数,减轻发作程度,而且联合使用抗癫痫药物的治疗效果优于单用柴贝止痫汤,说明柴贝止痫汤可能增敏了抗癫痫药物的疗效。根据中药多靶点效应特点,柴贝止痫汤可能通过抑制脑内多种耐药蛋白的高表达来增加脑内抗癫痫药物的浓度,抑或通过调节脑内病灶部位兴奋性神经递质和抑制性神经递质的平衡来协同抗癫痫药物提高疗效。[目的]观察柴贝止痫汤对血脑屏障耐药蛋白P-gp、BCRP、MVP表达的影响；观察柴贝止痫汤对难治性癫痫大鼠海马CA3区细胞外液GLU、γ-GABA含量的影响。[方法]本研究离体实验采用大鼠脑微血管内皮细胞,用谷氨酸和地塞米松孵育的方法,分别引起P-gp和BCRP表达的升高,经中药柴贝止痫颗粒水溶液干预后观察细胞P-gp和BCRP表达的变化；整体实验采用侧脑室注射海人酸的方法建立癫痫持续状态后慢性难治性癫痫大鼠模型,分设模型组、西药组、中药组、中西药组、正常组和假手术组,给药3月后观察各组大鼠脑内BCRP及MVP表达的情况并比较组间差异；同时采用微透析结合HPLC技术,检测干预后各组大鼠海马CA3区细胞外液GLU、γ-GABA的水平,比较组间差异。[结果](1)大鼠脑微血管内皮细胞经2mM的L-谷氨酸作用3h后,P-gp及MDR1mRNA的表达较正常组升高,柴贝止痫颗粒水溶液100μg/mL、500μg/mL干预细胞后P-gp的表达较模型组降低(P<0.05),MDRlamRNA的表达较模型组降低(P<0.05)：500μg/mL干预组MDRlb mRNA的表达较模型组降低(P<0.05)；(2)细胞经100nM的地塞米松作用24h后,BCRP的表达较正常组升高,经柴贝止痫颗粒水溶液10μg/ml.100μg/ml干预后BCRP蛋白及mRNA的表达较模型组降低(P<0.05)；(3)海人酸致痫大鼠脑内BCRP的表达升高,经柴贝止痫汤及卡马西平干预后,中药组及中西药组BCRP的表达较模型组降低(P<0.05)；(4)中药组、中西药组GLU/y-GABA的值较模型组降低(P<0.05)。[结论]柴贝止痫汤通过下调海人酸致痫大鼠脑内BCRP的表达,降低海马CA3区细胞外液中GLU/y-GABA的值,增敏抗癫痫药物,提高协同治疗难治性癫痫的疗效。

全文目录

中文摘要  6-7
ABSTRACT  7-9
中英文缩略词对照表  9-10
文献综述  10-52
  一、癫痫影响血脑屏障结构相关蛋白的研究进展  10-38
    1 概述  10-11
    2 血脑屏障结构相关蛋白的生理功能  11-19
    3 癫痫对血脑屏障结构相关蛋白的影响  19-22
    参考文献  22-38
  二、中药调节血脑屏障结构相关蛋白的研究进展  38-52
    1 概述  38-39
    2 芳香开窍类药物  39-40
    3 化痰类药物  40-41
    4 疏肝理气类药物  41-42
    5 活血化瘀类药物  42-43
    6 小结  43-44
    参考文献  44-52
实验研究  52-128
  实验一柴贝止痫汤影响大鼠脑微血管内皮细胞P-gp/MDR1表达的研究  52-78
    前言  52-53
    材料和方法  53-64
    结果  64-69
    讨论  69-74
    小结  74-75
    参考文献  75-78
  实验二柴贝止痫汤影响大鼠脑微血管内皮细胞BCRP、NF-κB p65表达的研究  78-90
    前言  78-79
    材料和方法  79-82
    结果  82-85
    讨论  85-87
    小结  87-88
    参考文献  88-90
  实验三柴贝止痫汤影响海人酸致痫大鼠脑内BCRP、MVP表达的研究  90-114
    前言  90-91
    材料和方法  91-102
    结果  102-106
    讨论  106-111
    小结  111-112
    参考文献  112-114
  实验四柴贝止痫汤影响海人酸致痫大鼠海马CA3区GLU、GABA水平的研究  114-128
    前言  114-115
    材料和方法  115-118
    结果  118-124
    讨论  124-125
    小结  125-126
    参考文献  126-128
结论  128-129
创新  129-130
致谢  130-131
个人简历  131-132
附录  132-133

柴贝止痫汤影响难治性癫痫耐药蛋白表达及海马GLU、γ-GABA含量的研究

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