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肉桂酰—丙氨酰—噻唑烷-4-羧酸类ACEI的设计、合成及生物活性研究

作　者: 焦艳丽
导　师: 代斌
学　校: 石河子大学
专　业: 应用化学
关键词: 高血压 ACE抑制剂 肉桂酰-丙氨酰-噻唑烷-4-羧酸 偶联反应 抑制活性
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 23次
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内容摘要


高血压现在已经成为威胁人类健康的“头号杀手”。血管紧张素转化酶（Angiotensin ConvertingEnzyme, ACE）是一种含锌离子的二肽酶，在体内主要起到将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，使体内的缓激肽失活，引起血管收缩，从而导致血压升高，在肾素-血管紧张素系统调节血压方面起着非常重要的作用。药理学研究表明，通过抑制ACE的活性对高血压疾病的治疗具有明显的改善。然而，目前已上市的ACE抑制剂，大多数长期服用会产生一些副作用。因此，开发具有低毒、高效和高生物利用度的ACE类抑制剂对研究心血管疾病具有重要的意义。本文在文献报道具有较好ACE抑制活性的肉桂酰-丙氨酰-脯氨酸的结构基础上，进行改构修饰，将具有更大静电势与电荷密度的噻唑烷酸代替脯氨酸，同时利用不同取代的肉桂酸为原料，共设计、合成了18个化合物，结构经红外、1H NMR、MS和IR、EA表征，并利用高效液相色谱法测试了9个化合物对ACE的抑制活性。结果表明：（1）噻唑烷酸代替脯氨酸后，化合物对ACE的抑制活性均有所提高，达到了预期目的。（2）合成的化合物中，在苯环对位氟取代的目标化合物（B-8d）的抑制活性最高(IC50=50μM)。另一方面，针对本文ACE抑制剂合成中的重要反应，进行了方法学的研究，建立了吡咯酰亚胺铜（II）配合物催化的咪唑N-芳基化方法。在该条件下，芳香碘代物、溴代物和活泼的氯代物均能与咪唑偶联，得到中等到优良的产率。该方法具有条件温和、操作简便、催化剂制备简单且结构稳定等优点。但将建立的方法应用到ACE抑制剂中间体的合成时，没有得到预期的目标产物，可能是由于苯环侧链的羧基的强吸电子作用，降低了苯环的电子云密度，不易进行偶联反应。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-10
第一章 前言  10-29
  1.1 高血压的现状及其治疗药物的研究进展  10-14
    1.1.1 高血压疾病的发展现状  10
    1.1.2 降压药物的发展及作用机制  10-14
  1.2 血管紧张素转化酶抑制剂的研究进展  14-19
    1.2.1 血管紧张素转化酶  14-15
    1.2.2 血管紧张素转化酶抑制剂在治疗高血压方面的研究进展  15-19
    1.2.3 血管紧张素转化酶抑制剂的潜在作用与存在的问题  19
  1.3 多肽的的合成方法概述  19-22
    1.3.1 氨基的保护  20
    1.3.2 羧基的保护  20-21
    1.3.3 肽键的合成方法概述  21-22
  1.4 噻唑烷酸类化合物的的合成方法概述  22-25
  1.5 血管紧张素转化酶抑制剂抑制率的测定方法小结  25-26
  1.6 选题依据及其意义  26-29
第二章 ACE 抑制剂的设计及合成  29-43
  2.1 合成路线设计及结果与讨论  29-31
  2.2 实验部分  31-42
    2.2.1 仪器与试剂  31
    2.2.2 实验步骤  31-42
  2.3 小结  42-43
第三章 ACE 抑制剂抑制活性测试及构效关系讨论  43-46
  3.1 ACE 抑制剂抑制活性的测定  43-45
    3.1.1 仪器与试剂  43
    3.1.2 色谱条件及试剂配制  43
    3.1.3 反应液的制备  43-44
    3.1.4 血管紧张素转化酶抑制剂活性的测定结果  44-45
  3.2 初步构效关系讨论  45
  3.3 小结  45-46
第四章 吡咯亚胺 Cu(Ⅱ)配合物催化咪唑的N-芳基化反应及其在ACE抑制剂合成中的应用研究  46-60
  4.1 引言  46-47
  4.2 反应条件的优化及研究结果  47-51
    4.2.1 催化剂的选择  47-49
    4.2.2 溶剂的优化  49-50
    4.2.3 碱的优化  50-51
    4.2.4 其他反应条件的选择与优化  51
  4.3 最优条件下不同底物的反应结果  51-54
  4.4 最佳反应条件在 ACEI 中间体合成中的应用  54
  4.5 小结  54-55
  4.6 实验部分  55-60
    4.6.1 仪器与试剂  55
    4.6.2 催化剂的合成  55-56
    4.6.3 N-芳基化咪唑的合成通法及结构表征  56-60
第五章 总结与展望  60-62
参考文献  62-72
附录Ⅰ ACEI 及其中间体谱图  72-94
附录Ⅱ 芳基咪唑类化合物谱图  94-101
致谢  101-102
作者简介  102-103
导师评阅表  103

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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