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PEG化伊立替康的研究

作　者: 戴甜
导　师: 高子彬；张勇
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 聚乙二醇 伊立替康 化学修饰 结构表征 体外释放 MTT
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
下　载: 3次
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内容摘要


伊立替康（irinotecan，CPT-11）是一种喜树碱衍生物，通过抑制细胞内拓扑异构酶Ⅰ阻碍单链DNA的再连接，达到抗肿瘤效果。临床上是一种常用的广谱抗肿瘤药，但是其水溶性较差、半衰期短且生物相容性差。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是无毒、无免疫原性的两性大分子。聚乙二醇化即PEG化（PEGylation）是指将聚乙二醇通过化学或者物理方法与药物进行结合。经过PEG修饰的药物可以将PEG的优良性质赋予所形成的复合物，增强药物的水溶性、延长消除时间并改善生物分布。本课题选择分子量为2000、4000及10000的聚乙二醇对伊立替康进行修饰，并对修饰产物进行表征及药学性质研究。1.采用丁二酸酐对聚乙二醇的端羟基进行活化，得到羧基化的聚乙二醇；用活性酯（NHS）对其活化后再与甘氨酸连接，最后与伊立替康连接，得到聚乙二醇修饰的伊立替康。2.对得到的PEG化伊立替康运用多种方法鉴定，包括熔点测定、紫外吸收波长检测、红外光谱检测、核磁共振1H谱检测、高效液相色谱检测及X衍射检测等，证明聚乙二醇与伊立替康成功连接，即聚乙二醇成功修饰伊立替康。3.对聚乙二醇修饰的伊立替康进行了药学性质研究，包括体外释放实验及MTT实验。①体外释放结果表明经PEG2000、PEG4000、PEG10000修饰后的伊立替康具有一定的体外缓释效果，且随着聚乙二醇分子量的增加，缓释效果越明显。②在MTT实验中使用人结肠癌细胞HT-29，结果表明CPT-11浓度为1μg·mL-1、10μg·mL-1及100μg·mL-1时经PEG4000修饰前后伊立替康的细胞毒性无显著性差异，经PEG2000、PEG10000修饰后伊立替康的细胞毒性有显著性增强。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-9
第1章 绪论  9-15
  1.1 聚乙二醇  9-11
    1.1.1 聚乙二醇的应用  9
    1.1.2 聚乙二醇修饰技术的应用  9-11
    1.1.3 聚乙二醇修饰技术的优点  11
  1.2 伊立替康  11-13
    1.2.1 伊立替康的药理毒理  12-13
    1.2.2 伊立替康的上市情况  13
    1.2.3 伊立替康的临床应用  13
  1.3 PEG 化学修饰药物时的连接臂  13
  1.4 研究内容  13-15
第2章 PEG化伊立替康的制备  15-35
  2.1 实验仪器与材料  15-16
    2.1.1 实验仪器  15
    2.1.2 实验材料  15-16
  2.2 合成路线的确定  16-24
    2.2.1 PEG 分子量的选择  16
    2.2.2 连接臂的选择  16
    2.2.3 PEG_(2k)—DA—Gly—CPT-11 的合成  16-19
    2.2.4 PEG_(4k)—DA—Gly—CPT-11 的合成  19-22
    2.2.5 PEG_(10k)—DA—Gly—CPT-11 的合成  22-24
  2.3 含药量的测定  24-26
    2.3.1 检测波长的确定  25
    2.3.2 标准曲线的绘制  25-26
    2.3.3 含药量的计算  26
  2.4 结果与讨论  26-32
    2.4.1 合成方法的选择  26
    2.4.2 投料比的影响  26-30
    2.4.3 反应溶剂的影响  30
    2.4.4 反应时间的影响  30-32
  2.5 本章小结  32-35
第3章 PEG化伊立替康制备产物的表征  35-47
  3.1 实验仪器与材料  36
    3.1.1 实验仪器  36
    3.1.2 实验材料  36
  3.2 实验内容  36-37
    3.2.1 熔点测定  36
    3.2.2 紫外吸收波长检测  36
    3.2.3 红外光谱检测  36-37
    3.2.4 核磁共振1H 谱检测  37
    3.2.5 高效液相色谱检测  37
    3.2.6 X 衍射检测  37
  3.3 实验结果与讨论  37-45
    3.3.1 熔点测定  37-38
    3.3.2 紫外吸收波长检测  38-39
    3.3.3 红外光谱检测  39-40
    3.3.4 核磁共振1H 谱检测  40-44
    3.3.5 高效液相色谱检测  44-45
    3.3.6 X 衍射检测  45
  3.4 本章小结  45-47
第4章 PEG化伊立替康体外释放及初步的抗肿瘤活性研究  47-59
  4.1 体外释放  47-51
    4.1.1 实验仪器及材料  47
    4.1.2 实验内容  47-51
    4.1.3 结果与讨论  51
  4.2 MTT  51-57
    4.2.1 实验仪器及材料  51-52
    4.2.2 实验内容  52-53
    4.2.3 实验结果  53-56
    4.2.4 结果讨论  56-57
  4.3 本章小结  57-59
结论  59-61
附录  61-79
参考文献  79-85
攻读硕士学位期间所发表的论文  85-87
致谢  87

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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