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对羟基苯乙醇合成工艺研究
作 者: 何丽蓉
导 师: 张未星
学 校: 浙江大学
专 业: 工业催化
关键词: 对羟基苯乙醇 合成工艺 一锅法 硝化反应 重氮化水解 动力学
分类号: TQ243.4
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
美托洛尔是近年来治疗心血管疾病的首选药,其关键中间体对羟基苯乙醇的合成工艺研究日益受到重视。本文首先在经典的“六步法”工艺路线基础上,对对羟基苯乙醇的合成工艺进行改进和优化,工艺条件如下:1.在合成乙酸苯乙酯的过程中,采用了高效催化剂,以醋酐为酯化剂,首次选择二氯乙烷代替芳香烃作为苯乙醇酯化反应的溶剂,摩尔收率为94.3%。2.首次采用二氯乙烷溶剂法进行乙酸苯乙酯的硝化反应,提高了对/邻位硝基化合物比例,大大减少了发烟硝酸、浓硫酸的用量。在反应温度为—5。C,保温时间为1h,n(发烟硝酸):n(乙酸苯乙酯)=1.15:1时,对硝基苯乙醇摩尔收率达到80.1%。3.水解还原反应采用相同的溶剂体系,实现了水解还原一锅法对氨基苯乙醇的合成,大大简化了工艺,提高了反应总收率。还原反应选择价格低廉的FeCl3为水合肼还原对硝基苯乙醇的催化剂,其反应收率达到91.2%。4.首次选择甲基异丁基甲酮溶剂体系,以硫酸铜为催化剂,实现了重氮化水解一锅法对羟基苯乙醇的合成,大大减少了浓硫酸和催化剂硫酸铜的用量。采用有机溶剂萃取体系套用法,使该反应摩尔收率提高到90.6%。产品结构经熔点、GC-MS确证,产品HPLC纯度为99.70%。5.以苯乙醇为原料,通过酯化、硝化、水解、还原、重氮化水解六步反应,对羟基苯乙醇的总摩尔收率达到60.2%,远高于文献值24.0%。其次,本文对对羟基苯乙酸甲酯化、KBH4-ZnCl2体系还原法合成对羟基苯乙醇工艺进行了改进和优化,酯化反应摩尔收率为89.5%,还原反应摩尔收率为75.3%,产品HPLC纯度仅为96.11%。比较两种对羟基苯乙醇合成路线优缺点,苯乙醇合成法工艺具有很大工业化应用价值。最后,本文研究了二氯乙烷溶剂中混酸硝化乙酸苯乙酯的动力学过程,建立了硝化反应一级动力学模型,获得了不同温度下,乙酸苯乙酯、硝基乙酸苯乙酯浓度变化方程,推导出表观反应速率常数k。硝化反应表观活化能为115.43kJ.mol-1,表观指前因子1nA为45.4547S-1。
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全文目录
致谢 4-5 摘要 5-6 ABSTRACT 6-8 目录 8-11 1 绪论 11-29 1.1 引言 11-13 1.1.1 心血管疾病的现状 11 1.1.2 心血管药物市场分析 11-12 1.1.3 心血管药物研发现状 12-13 1.2 β受体阻滞剂-美托洛尔 13-17 1.2.1 β受体阻滞剂 13-14 1.2.2 美托洛尔简介 14 1.2.3 美托洛尔合成路线综述 14-17 1.2.4 小结 17 1.3 对羟基苯乙醇简介 17-19 1.4 对羟基苯乙醇合成路线综述 19-27 1.4.1 发酵法 19-20 1.4.2 苯乙胺合成法 20-21 1.4.3 苯乙醇合成法 21-22 1.4.4 苯酚合成法 22 1.4.5 对溴苯酚合成法 22-23 1.4.6 还原法 23-25 1.4.7 对位取代的硝基苯合成法 25-26 1.4.8 以醛为中间体的合成法 26-27 1.5 本论文的研究背景和研究内容 27-29 2 对氨基苯乙醇的合成 29-50 2.1 引言 29 2.2 反应机理 29-31 2.2.1 酯化反应机理 29-30 2.2.2 硝化反应机理 30-31 2.2.3 水解反应机理 31 2.2.4 还原反应机理 31 2.3 实验部分 31-41 2.3.1 实验试剂与仪器 31-33 2.3.2 实验操作过程 33-36 2.3.3 产品分析 36-41 2.4 实验结果与讨论 41-49 2.4.1 酯化反应溶剂体系的选择 41-42 2.4.2 醋酸酐用量对酯化反应的影响 42 2.4.3 二氯乙烷用量对酯化反应的影响 42-43 2.4.4 温度对酯化反应的影响 43-44 2.4.5 底酸对硝化反应的影响 44 2.4.6 溶剂法中反应温度对硝化产物的影响 44-45 2.4.7 溶剂法中发烟硝酸量对硝化反应的影响 45 2.4.8 醇解时间对反应的影响 45-46 2.4.9 酸浓度及甲醇加料方式对醇解反应的影响 46 2.4.10 催化剂用量对还原反应的影响 46-47 2.4.11 水合肼用量对还原反应的影响 47-48 2.4.12 反应时间对还原反应的影响 48-49 2.5 本章小结 49-50 3 对羟基苯乙醇的合成 50-63 3.1 引言 50 3.2 重氮化水解反应机理 50-52 3.3 实验部分 52-55 3.3.1 实验操作过程 52-53 3.3.2 产品分析 53-55 3.4 实验结果与讨论 55-61 3.4.1 亚硝酸钠对反应的影响 55-56 3.4.2 无机酸的选择及摩尔量的确定 56-57 3.4.3 硫酸浓度对反应的影响 57-58 3.4.4 重氮水解反应溶剂体系的选择 58-59 3.4.5 催化剂硫酸铜对反应的影响 59 3.4.6 水解温度对反应的影响 59-60 3.4.7 反应体系的套用 60-61 3.5 本章小结 61-63 4 酯还原法 63-75 4.1 引言 63 4.2 反应机理 63-64 4.2.1 酯化反应机理 63-64 4.2.2 KBH_4-ZnCl_2还原反应机理 64 4.3 实验部分 64-68 4.3.1 实验操作过程 64-65 4.3.2 产品分析 65-68 4.4 实验结果与讨论 68-74 4.4.1 加料方式及原料配比对酯化反应的影响 69-70 4.4.2 浓硫酸用量对酯化反应的影响 70-71 4.4.3 ZnCl_2对还原反应的影响 71 4.4.4 硼氢化钾用量对还原反应的影响 71-72 4.4.5 温度对还原反应的影响 72-73 4.4.6 反应时间对还原反应的影响 73 4.4.7 溶剂的回收利用 73 4.4.8 两种对羟基苯乙醇合成法的比较 73-74 4.5 本章小结 74-75 5 硝化反应动力学研究 75-86 5.1 引言 75 5.2 硝化反应动力学方程的建立 75-76 5.3 实验部分 76-79 5.3.1 硝基乙酸苯乙酯标样的制备 77 5.3.2 线性关系的测定试验 77-79 5.3.3 硝化反应过程研究 79 5.4 实验结果与讨论 79-85 5.4.1 乙酸苯乙酯浓度变化 79-80 5.4.2 硝基乙酸苯乙酯浓度变化 80-81 5.4.3 反应温度对硝基化合物对/邻位比例的影响 81-82 5.4.4 表观反应速率常数k的推导 82-83 5.4.5 表观活化能和表观指前因子的推导 83-85 5.5 本章小结 85-86 6 结论与展望 86-89 6.1 本文结论 86-87 6.2 本论文的主要创新成果 87 6.3 本论文存在的不足和展望 87-89 参考文献 89-94 附录 94-98 作者简介 98
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 基本有机化学工业 > 芳香族化合物的生产 > 酚、芳香醇及其衍生物 > 芳香醇及其衍生物
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