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慢性应激大鼠眶额叶多巴胺D1受体对谷氨酸及其受体的影响和突触可塑性的变化

作　者: 吴帅
导　师: 安书成
学　校: 陕西师范大学
专　业: 生物物理学
关键词: 慢性不可预见性温和应激 抑郁 眶额叶 多巴胺D1受体 突触可塑性
分类号: Q517
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


抑郁症是由多种原因引起的心境障碍,其主要临床特征为显著而持久的心境低落,严重的患者可出现自杀念头和行为。应激是抑郁症的明显促发因素。目前,在国内外的抑郁症发病机制及抗抑郁药物的药理学研究中,慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)模型被广泛应用。多巴胺能系统失调与抑郁症的发生有着密切的关系,多巴胺受体中D1受体的选择性激动剂可以反转慢性不可预见性应激(chronic unpredictable stress, CUS)所导致的多巴胺水平的降低,并且可以改善由此而造成的小鼠的行为绝望。眶额叶皮层(orbital frontal cortex,OFC)是前额叶主要亚区之一,其在情绪和复杂行为等高级脑功能中扮演着重要的角色。抑郁发生时眶额叶多巴胺能神经元突触传递功能明显下调,应激使大鼠眶额叶谷氨酸水平显著增高,抑郁大鼠前额皮质的NR2B亚基表达明显升高。可见,多巴胺D1受体与谷氨酸及其离子型受体的功能活动与应激性抑郁症发生密切相关。但是,眶额叶内多巴胺及其D1受体在抑郁发生中的作用,以及D1受体是否通过抑制谷氨酸的升高,并影响谷氨酸NMDA受体NR2B亚基的表达而发挥其抗抑郁作用?为证实这一问题,本研究建立CUMS抑郁动物模型,眶额叶内微量注射多巴胺D1受体激动剂SKF38393(2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-1H-3-benzazepine)和多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390(7-chloro-3-methyl-1-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-8-ol)等,通过动物行为学测试,在体电生理测定眶额叶区突触后场电位,并结合蛋白质印迹法(Western blot, WB)及高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography, HPLC)检测DA1受体、NR2B受体表达变化,以及多巴胺水平和谷氨酸水平变化,从而探讨慢性应激性抑郁发生中大鼠眶额叶区神经突触可塑性的变化以及眶额叶多巴胺D1受体与谷氨酸及其NR2B受体的关系。研究结果如下：1、体重和行为学结果显示,与对照组大鼠体重增长率相比,CUMS组大鼠体重增长率显著降低(P<0.01),糖水偏爱和旷场实验结果显示CUMS组大鼠的糖水偏爱率、修饰得分、水平运动得分和垂直运动得分与对照组相比,都明显降低,且差异极显著(P<0.01)。2、Western blot和HPLC检测结果显示,与对照组比较,CUMS组大鼠眶额叶多巴胺含量降低(P<0.05),其D1型受体表达降低(P<0.05)；谷氨酸含量升高(P<0.01),其NMDA受体的NR2B亚基也明显上调(P<0.01)。3、CUMS大鼠眶额叶注射多巴胺D1受体激动剂SKF38393后,体重增长率明显上升,与单纯CUMS大鼠有极显著性差异(P<0.01)；注射SKF38393后明显改善了CUMS引起的各种抑郁样行为。行为学测试数据均与对照组无显著性差异(P>0.05),而与CUMS组有极显著性差异(P<0.01)。与CUMS组相比,眶额叶注射多巴胺D1受体激动剂SKF38393使眶额叶谷氨酸含量显著下降(P<0.01),NMDA受体的NR2B亚基表达也有所降低(P<0.01)。4、正常大鼠眶额叶注射多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390,则表现出与CUMS组相似的抑郁样行为,且眶额叶谷氨酸含量升高(P<0.01),NR2B受体亚基也明显上调(P<0.05)。5、在体电生理测试中,与正常组相比,CUMS组大鼠诱导(long-term depressionLTD)后的突触后场电位(field excitatory postsynaptic potential, fEPSP)幅度显著降低(P<0.01)；而注射SKF38393能明显增强CUMS大鼠诱导LTD后的fEPSP的变化幅度,且与正常组相比,亦无显著性差异(P>0.05)；注射SCH23390大鼠诱导LTD后的fEPSP幅度与正常组相比显著减弱(P<0.01),而与CUMS组大鼠无明显差异(P>0.05)。结论：慢性不可预见性温和应激引起眶额叶多巴胺释放减少,从而使眶额叶谷氨酸过量释放,NMDA受体NR2B过表达,谷氨酸能突触功能可塑性降低,导致抑郁发生。眶额叶微量注射多巴胺D1受体激动剂SKF38393,通过抑制应激导致的眶额叶谷氨酸过量释放及NMDA受体NR2B过表达,提高谷氨酸能突触功能可塑性,从而改善应激引起的抑郁样行为。

全文目录


摘要  3-5
Abstract  5-7
目录  7-9
缩略词表  9-11
第一部分 文献综述  11-27
  1 抑郁症及其类型  11-19
    1.1 抑郁症的社会现状  11
    1.2 常见的抑郁分型  11-12
    1.3 抑郁症发生机制假说  12-19
  2 应激与抑郁症  19
  3 眶额叶与抑郁症  19-21
  4 神经可塑性与抑郁症  21-22
  5 抗抑郁症研究的现状和前景  22
  6 CUMS模型的建立和评价机制  22-25
    6.1 慢性不可预见性应激模型  22-23
    6.2 评价指标  23-25
  7 选题依据和意义  25-27
第二部分 研究报告  27-41
  1 材料和方法  27-33
    1.1 实验动物及分组  27
    1.2 实验试剂和仪器  27-28
    1.3 实验方法  28-30
    1.4 体重测量  30
    1.5 行为学观察  30-31
    1.6 Western blot实验  31
    1.7 HPLC实验  31-32
      1.7.1 谷氨酸测定  31
      1.7.2 多巴胺测定  31-32
    1.8 突触后电位测定  32-33
    1.9 数据处理  33
  2 实验结果  33-41
    2.1 体重变化  33
    2.2 行为学结果  33-36
    2.3 高效液相色谱实验结果  36-37
    2.4 大鼠眶额叶DAR1、NR2B表达变化  37-39
    2.5 电生理结果  39-41
第三部分 讨论  41-45
第四部分 总结  45-47
参考文献  47-57
致谢  57-59
攻读学位期间的研究成果  59

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中图分类: > 生物科学 > 生物化学 > 蛋白质 > 氨基酸
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