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肾移植患者霉酚酸谷浓度与急性排斥反应及药物毒性相关性的临床研究

作　者: 李伟模
导　师: 于立新
学　校: 南方医科大学
专　业: 外科学
关键词: 霉酚酸谷浓度肾移植急性排斥药物毒性
分类号: R699
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)是器官移植术后常用的一种免疫抑制剂,是从青霉属真菌中提取、纯化而获得的一种微生物产物,它是霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯类衍生物,MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA, MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径,耗竭淋巴细胞内GMP和GTP,阻断DNA的合成,抑制T、B淋巴细胞增殖,从而发挥其免疫抑制功效。IMPDH有Ⅰ型和Ⅱ型两种异构体,MPA对Ⅱ型异构体的抑制作用比Ⅰ型异构体强4-5倍,在静息状态下,人淋巴细胞中基因表达占优势的是Ⅰ型IMPDH异构体,而当人体淋巴细胞活化时,Ⅱ型IMPDH基因表达明显上调,而Ⅰ型酶基因表达基本不变,淋巴细胞以Ⅱ型IMPDH基因表达为主,故MPA对淋巴细胞的活化、增殖有很强的抑制作用。由于T淋巴细胞和B淋巴细胞的嘌呤合成完全依赖于从头合成途径,在有丝分裂原刺激下从头合成的嘌呤明显增加,其它细胞嘌呤合成除从头合成外还可以通过补救途径合成,因此MPA可以选择性地抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化增殖,而对其它非淋巴细胞胞(如内皮细胞、白细胞、精子细胞、成纤维细胞等)的抑制增殖效应相对较弱,甚至无抑制作用。此外,MPA还可以通过影响体内细胞免疫和体液免疫过程达到免疫抑制的作用：MPA通过选择性的抑制IMPDH,耗竭细胞内的GMP和GTP,也抑制了岩藻糖和甘露糖(这两种物质是人外周血淋巴细胞活化所必须的)转化为糖蛋白,通过抑制蛋白质的糖基化而降低淋巴细胞粘附分子的表达,从而达到免疫抑制的作用。另外有研究表明,MPA可以诱导活化T淋巴细胞凋亡,通过选择性抑制iNOS从而抑制NO的合成,干扰体内免疫状态,抑制T淋巴细胞对异种细胞和其他抗原的反应性。20世纪60年代人们把MMF当作抗肿瘤药物进行研究,临床上未取得成功,后来发现其具有免疫抑制效应,20世纪90年代Sollinger等首次报道采用MMF预防肾移植术后排斥反应获得成功,之后展开大规模双盲随机研究证实MMF联合环孢素(CsA)和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果,MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗,成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一。早期的观点认为MMF在肾移植中使用安全、无明显毒副反应,无需监测其血药浓度,随着MMF应用的逐渐广泛,临床经验的不断丰富,人们认识到MMF代谢个体差异性的普遍存在,固定剂量的给药方式带来疗效差异和不必要的毒副反应。临床上也常可见到,即使在常规剂量下,仍有一部分患者发生毒副反应,并且减量服药或分多次服药后大部分的毒副反应可以消失或缓解；而另一些病人则可由于免疫抑制剂用量不足而发生急性排斥反应。由此可见,单一剂量的给药方案存在明显不足,随着免疫抑制剂个体化治疗的开展,人们希望根据患者血MPA浓度调整用药剂量,将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。本文以本中心行肾移植术的107例患者为研究对象,采用酶放大免疫分析技术(enzyme multiplied immunoassay technique,EMIT)对患者血霉酚酸谷浓度(MPA-C0)进行监测,并对发生的排斥事件及毒副反应事件进行记录,分析肾移植患者MPA-C0与急性排斥反应和药物毒性之间的相关性,从而评价肾移植术后对霉酚酸酯(MMF)进行药物浓度监测的意义。目的分析肾移植患者MPA-C0与急性排斥反应和药物毒性之间的相关性,从而评价肾移植术后对MMF进行药物浓度监测的意义。方法选择2009年2月至2010年4月在我中心行肾移植术的107例患者,男性68例,女性39例,年龄18-69岁,体重38-92kg,平均58kg,全部患者术前均行规律血液透析或腹膜透析治疗,妊娠试验(-),肝功能化验指标基本正常,乙肝表面抗原(-),丙肝抗体(-),PRA阴性。分别于术后1月、2月、3月、4-6月,7-12月5个时间段内化验MPA-C0,并记录患者期间发生的急性排斥及药物毒性事件,根据发生急性排斥反应及药物毒性与否将患者分成排斥组(Ⅰ组)、药物毒性组(Ⅱ组)、正常组(Ⅲ组)。排斥组与正常组、毒副反应组与正常组各个时间段内MPA-Co水平比较采用两样本t检验；判断患者发生急性排斥或毒副反应事件的MPA-Co截断值使用ROC曲线分析。所有数据运用spss13.0统计软件进行分析,p<0.05为具有统计学意义。结果72名患者随访满1年,35名患者随访满6个月,期间共13名患者发生急性排斥事件,排斥发生率为12.1%,38名患者共发生药物毒性事件62起,药物毒性发生率为35.5%,其中,11名患者出现白细胞减少症,共20起；14名患者出现MMF相关性腹泻,共23起；9名患者发生感染,共15起(巨细胞病毒肺炎：5起；卡氏肺孢子虫肺炎：1起；单纯疱疹病毒感染：7起；带状疱疹病毒感染：2起),4名患者出现肝功能损害,共4起。Ⅰ组和Ⅲ组(1月)、Ⅱ组与Ⅲ组MPA-C0水平比较有统计学差异；ROC曲线显示：MPA-C0水平为1.55 mg/L是识别排斥反应是否发生的最佳截断值(敏感度69.2%,特异度65.6%)；MPA-C0水平为2.50 mg/L是识别毒副反应是否发生的最佳截断值(敏感度67.7%,特异度72.9%)。结论对肾移植术后服用MMF的患者进行MPA-C0监测,有利于对MMF用量进行个体化调整,有利于预防排斥反应和药物毒性发生,减少并发症,提高移植肾存活率。

全文目录

摘要  3-6
ABSTRACT  6-13
前言  13-15
第一章研究背景  15-25
  1 MMF和MPA的化学特性和结构  15-16
  2 MMF的主要作用机制  16-17
  3 MMF在人体内的代谢特点  17-19
  4 MMF的毒副作用  19-20
  5 影响MMF药代动力学的因素  20-21
  6 药物相互作用对MMF药代动力学的影响  21-23
  7 MPA浓度的监测方法  23-25
第二章资料和方法  25-27
  1 研究对象  25-26
  2 数据收集及处理  26
  3 统计学分析  26-27
第三章结果  27-31
  1 基本情况  27
  2 排斥组与MPA-C_0水平关系  27
  3 毒副反应组与MPA-C_0水平关系  27-31
第四章讨论  31-37
  1 霉酚酸治疗监测的研究  31-34
  2 霉酚酸与排斥、药物毒性的相关性研究  34-37
第五章全文小结  37-39
参考文献  39-46
缩略词表  46-47
读硕士学位期间成果  47-48
致谢  48-50
统计学证明  50

肾移植患者霉酚酸谷浓度与急性排斥反应及药物毒性相关性的临床研究

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