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两性霉素B椎管内持续给药药代动力学研究

作　者: 方敏
导　师: 吕田明
学　校: 南方医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 两性霉素B 椎管内持续给药药代动力学新型隐球菌性脑膜炎
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

新型隐球菌性脑膜炎(Cryptococcal meningitis,CM)是由新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)侵犯中枢神经系统引起的颅内感染,是最常见的机会性中枢神经系统真菌感染性疾病之一。本病为艾滋病患者常见的机会感染,易感人群以白血病及淋巴瘤等肿瘤患者、长期使用皮质类固醇激素及免疫抑制剂者、各种原因所致的免疫功能低下者等为主,但仍有约半数患者并无基础疾病或免疫功能缺陷的证据,目前本病有逐年增加的趋势。新型隐球菌性脑膜炎的临床表现复杂、疗程长、疗效差、复发率高,是目前临床治疗的难点之一。目前国内外报道的治愈率在30%-71.4%。未经治疗的患者难以存活,即使在经过正规治疗的患者中死亡率仍高达10～40%。国外研究报道即使联合高效抗逆转录病毒等新疗法,HIV相关性的新型隐球菌性脑膜炎患者3个月病死率仍高达20%左右。目前新型隐球菌性脑膜炎治疗过程中仍存在明显的争议与不足,进一步完善新型隐球菌性脑膜炎的治疗方案,提高治愈率,降低死亡率,大幅度缩短疗程,将极大地造福患者,减轻家庭及社会的负担。临床治疗新型隐球菌性脑膜炎的主要原则在于抗真菌治疗及原发病的治疗。抗真菌药物主要包括多烯类药物、氟胞嘧啶和氟康唑。两性霉素B(Amphotericin B, AMB)作为一种重要多烯类抗真菌药,目前仍是治疗新型隐球菌性脑膜炎最有效的药物。AMB联合5-氟胞嘧啶(5-Fluorocytosine,5-FC)是目前公认的治疗新型隐球菌性脑膜炎的最佳选择方案,临床给药方案一般主张用AMB静脉注射合并鞘内给药,同时口服5-FC,用足量且脑脊液转阴后口服氟康唑(fluconazol, FLU)维持。但关于AMB的剂量、疗程及方法文献报道不一AMB为浓度依赖性药物,用于治疗新型隐球菌性脑膜炎时必须在脑脊液(cerebral spinal fluid, CSF)中达到足够高的药物浓度才能够取得满意的疗效。但由于AMB不易透过血脑屏障,静脉用药时CSF中的AMB药物浓度仅为血药浓度的2%-3%,即使颅内感染使血脑屏障造成不同程度的破坏或使用不同剂型的AMB,其CSF中的药物浓度仍无明显增高。许多临床医生选择AMB鞘内注射通过提高脑脊液内的药物浓度从而提高疗效,但是鞘注AMB引起的毒性及副作用限制了其临床应用。本课题组首次报道了AMB椎管内持续给药的新疗法,应用在新型隐球菌性脑膜炎治疗上。在我们的研究中,AMB椎管内持续给药使AMB在CSF中的药物浓度显著提高并维持在一个稳定有效的水平,而常规静脉给药及鞘内注射中常见的AMB毒性及其它副作用明显降低。AMB椎管内持续给药可以弥补静脉给药及常规鞘内该药的不足。首先,腰大池置管后椎管内持续给药可以任意控制给药持续时间及给药间隔,保持持续稳定的药物浓度；其次,可以避免出现过高的药物峰值浓度,减轻了神经系统毒性反应；第三,在持续稳定的药物浓度之下,较长的注射时间可以注入较大剂量的AMB,更易控制感染。足够的药物浓度对AMB抗菌作用的发挥至关重要,但同时AMB又有明显的神经系统毒性,其安全浓度也较低,必须将药物浓度维持在最低抑菌浓度与安全浓度之间,静脉注射及常规鞘内给药难以实现。然而,AMB持续椎管内给药在CSF中的药代动力学特性尚不明确。在本研究中,我们通过通过对比AMB持续椎管内给药及常规鞘注在兔脑脊液中的药物浓度曲线来研究AMB持续椎管内给药在CSF中的药代动力学。为AMB椎管内持续给药的临床应用提供依据。第一部分兔小脑延髓池及椎管内置管模型目的介绍以新西兰白兔为实验动物,行联合小脑延髓池置管及椎管内椎管,减少对动物的损伤,提高置管成功率,为AMB药代动力学的研究提供良好的动物模型。方法1、新西兰白兔10只,随机分成两组(5只/组),一组行美蓝持续鞘内注射染色后解剖观察,另一组行扫描电镜观察。2、所有动物麻醉后行经环枕膜入路的小脑延髓池置管及经尾椎间隙入路的椎管内置管,置管后72h观察置管及并发症情况。3、美兰染色：所有动物经椎管内置管用微量泵持续椎管内注射1%美兰溶液(100ul/kg),持续6h,然后处死动物并灌注固定,解剖观察置管位置、脊髓或神经根损伤情况及美蓝染色情况。4、扫描电镜观察：所有动物置管72h临床观察完毕后将其处死并灌注固定,经脱水、干燥、镀金等处理后行扫描电镜观察,观察导管位置及脊髓或神经根损伤情况。结果1、行置管术的所有新西兰白兔中,均无出现肢体瘫痪、脑脊液渗漏、膀胱功能障碍(尿失禁或尿潴留)等并发症。小脑延髓池留置管及椎管内导管均无发现栓塞。只有1只在术后6h抽出淡红色CSF,后转为清亮；其余动物抽取CSF标本均清亮,无混杂血、脑组织等。2、美兰染色：5只动物椎管内导管均位于蛛网膜下腔,尖端位于脊髓腰膨大周围,未见脊髓、神经根的压痕或损伤,未见脊髓血肿。所有脊髓及脑表面均被染成蓝色,其中染色最深的为导管尖端周围的脊髓组织,离导管尖端越远,染色越浅；双侧大脑半球被染成淡蓝色,而小脑则未见蓝染。3、扫描电镜观察：所有导管均位于蛛网膜下腔。在纵切面上,可见导管尖端贴近脊髓,无弯曲,折叠或变形。在横切面上,未见导管栓塞、脊髓或神经根的损伤,未见红细胞、纤维渗出物等。结论1、新西兰白兔经寰枕膜的小脑延髓池置管安全可靠,能减少动物术中脑干或小脑损伤,反复留取CSF样品准确方便。2、新西兰白兔经尾椎的椎管内置管便捷、安全,动物术中术后并发症少,且能随意控制椎管内给药时间。3、新西兰白兔联合小脑延髓池及椎管内置管,能减少动物损伤且能联合椎管内给药同时反复留取CSF样品,为药理学、疼痛治疗和脊髓功能研究提供安全有效的动物模型。第二部分AMB椎管内持续给药药代动力学研究目的本研究拟采用我们成功制备的兔小脑延髓池置管及经尾椎椎管内置管动物模型,进一步探讨AMB椎管内持续给药的药动学特点及其与AMB常规鞘内注射的药动学的差异。方法1、新西兰白兔10只,随机分成两组(持续给药组和常规鞘注组各5只),分别行联合小脑延髓池及椎管内置管。2、椎管内持续给药组经椎管内导管用微量泵持续椎管内注射AMB(0.15mg／kg／24h),持续给药72h,开始给药后的1,2,3,4,5,6,8,12,24,28,32,40,48,56,64和72h分别抽取CSF样品待AMB浓度检测。给药过程中对动物进行临床观察,注意有无药物不良反应及神经系统毒性表现。3、常规鞘内给药组经椎管内导管行常规鞘内注射AMB(0.015mg／kg),30min鞘注完后于1,2,3,4,5,6,8,12,24,28,32,40,48,56,64和72h分别抽取CSF样品待AMB浓度检测。给药过程中对动物进行临床观察,注意有无药物不良反应及神经系统毒性表现。4、所有CSF样品用高效液相色谱-质谱联用方法检测AMB浓度,并按各时间点平均浓度绘制药-时曲线做药代动力学分析。结果1、在椎管内持续给药组,5只新西兰白兔均存活,饮食正常,无体温升高或降低、少尿或无尿、肢体震颤、膀胱功能障碍(尿潴留或尿失禁)、肢体瘫痪等并发症及神经系统毒性表现；在常规鞘内注射给药组,5只新西兰白兔中有2只在给药后3h开始出现发热、及肢体震颤；2只出现下肢瘫痪(其中一只行走时出现拖步现象,另外一只不能行走)。2、两给药组的药代动力学存在差异。在持续给药组,开始给药后第4h浓度骤升,达峰浓度6.96ug／ml,24h后持续下降至稳定浓度水平1.06-1.39ug／ml；在常规鞘内注射给药组,AMB浓度在给药后第1h出现最高浓度3.41ug／ml,然后持续下降,在第72h下降至低浓度0.31ug／ml。结论1、椎管内持续给药相对安全,无明显并发症及神经系统毒性；而常规鞘内注射容易并发发热、肢体震颤等并发症及肢体瘫痪等神经系统毒性表现。2、AMB椎管内持续给药可以弥补静脉给药及常规鞘内该药的不足,可以任意控制给药持续时间及给药间隔、保持持续稳定的药物浓度；在持续稳定的药物浓度之下,较长的注射时间可以注入较大剂量的AMB,更易控制感染；可以避免出现过高的药物峰值浓度,减轻了神经系统毒性反应。治疗新型隐球菌性脑膜炎,AMB持续椎管内给药可能是一种较好的给药方法。

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摘要  3-8
ABSTRACT  8-15
前言  15-18
第一部分兔经寰枕膜小脑延髓池置管及经尾椎椎管内置管动物模型的制备  18-28
  1. 材料和方法  18-22
  2. 结果  22-25
  3. 讨论  25-28
第二部分 AMB椎管内持续给药的药代动力学研究  28-43
  1. 材料与方法  28-32
  2. 结果  32-35
  3. 讨论  35-43
参考文献  43-48
中英文对照缩略词表  48-49
学习期间成果  49-50
致谢  50-52
统计学证明  52

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