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κ阿片受体通过调节内皮素及其受体信号通路参与抗缺血性心律失常的研究

作　者: 冯娜
导　师: 裴建明; 李娟
学　校: 第四军医大学
专　业: 生物物理学
关键词: κ阿片受体 内皮素 缺血性心律失常 c-Src酪氨酸蛋白激酶 Cx43
分类号: R541.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


【背景】缺血性心脏病是世界范围内死亡率最高的疾病之一。随着人口老龄化，缺血性心脏病的发病率日趋上升。而心肌缺血导致的心律失常，尤其是室颤是心源性猝死的主要原因。因此，阐明缺血性心律失常的发生机制并有针对性地提出治疗策略，一直是亟待解决的一项重大课题。内皮素（endothelin, ET）是一种内源性血管活性肽类物质，由21个氨基酸组成，是迄今所知最强的内源性缩血管物质。内皮素不仅存在于血管内皮，而且广泛分布于各组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，在维持基础血管张力及心血管系统稳态中起重要作用。目前研究认为内皮素参与高血压、心力衰竭、急性心肌梗塞、动脉粥样硬化、脑血管痉挛等心血管疾病的病理过程。外源性ET-1对心肌有直接的致缺血和致心律失常作用，而心肌缺血时内源性ET-1合成与释放的增加又与缺血性心律失常的发生密切相关。有研究表明，ET-1可通过激活其受体，进一步激活c-Src酪氨酸蛋白激酶，引起心肌主要缝隙连接蛋白Cx43的功能发生改变。而后者可引起缝隙连接的电脱耦联现象，导致折返性电活动的发生，最终引起严重的室性心律失常。本课题组前期研究发现，κ阿片受体选择性激动剂U50488H通过激活心脏κ阿片受体能够显著抑制心肌缺血/再灌注导致的心律失常。我们近期的实验结果表明，κ阿片受体激动剂可显著下调血浆ET-1的水平，我们推测κ阿片受体介导的抗心律失常作用机制可能与抑制ET及其受体系统的作用有关。本课题旨在证明激活κ阿片受体是否可以抑制ET及其受体系统，进而抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，并通过调节Cx43以发挥抗缺血性心律失常的作用。为揭示κ阿片受体介导的抗缺血性心律失常的作用机制提供新的学术见解，也可为临床应用阿片类物质防治缺血性心律失常提供实验依据。【目的】研究κ阿片受体兴奋是否可以抑制ET及其受体系统，进而抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，调节Cx43并发挥抗缺血性心律失常的作用。【方法】(1)健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（250±30g），随机分组。建立大鼠心肌缺血/再灌注动物模型，记录股动脉压、左心室内压、收缩、舒张功能和心电图，统计心律失常，根据后续试验留取相应组织标本。(2)应用ELISA试剂盒检测大鼠血浆ET-1含量。(3)应用实时荧光定量PCR检测ET-1和ET受体（ETRA）mRNA表达。(4)应用Western Blot检测ETRA、c-Src、Cx43蛋白表达。(5)应用免疫荧光检测大鼠心肌Cx43蛋白表达和分布的变化。【结果】(1) κ阿片受体兴奋对ET-1引起的正常大鼠及缺血大鼠室性心律失常的影响ET-1可导致正常大鼠发生严重的室性心律失常，预先给予κ阿片受体选择性激动剂U50488H可显著抑制ET-1引起的室性心律失常的发生率。心肌缺血可导致心律失常的发生，与缺血组比较，给予ET-1后心律失常评分显著升高，U50488H可抑制ET-1引起的缺血大鼠室性心律失常的发生率。以上U50488H的作用部分可被κ阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断。结果提示，κ阿片受体介导了抗ET-1引起的心律失常作用。(2) κ阿片受体兴奋对ET-1及其受体的调节作用心肌缺血可引起大鼠ET-1水平升高，而U50488H可显著抑制正常大鼠和缺血大鼠ET-1水平，并下调其mRNA表达，此作用可被κ阿片受体阻断剂nor-BNI所阻断。缺血/再灌注2h时，ET受体表达增多，U50488H可抑制其表达。结果提示，κ阿片受体激动剂U50488H抗ET-1和心肌缺血引起的心律失常作用可能是通过下调ET-1水平进而抑制ET受体的作用而实现的。(3) κ阿片受体兴奋对大鼠心肌c-Src酪氨酸蛋白激酶表达的影响缺血会引起c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，给予ET-1后，c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化进一步增多，而预先给予κ阿片受体激动剂U50488H激动κ阿片受体，可显著抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶及其磷酸化水平。(4) κ阿片受体兴奋对大鼠心肌Cx43的影响缺血可引起Cx43和p-Cx43表达减少，分布侧移，缺血同时给予ET-1时，Cx43进一步减少，而p-Cx43表达却异常增多，且由正常时的端端排列变化为呈簇状排列于细胞侧壁，κ阿片受体激动剂U50488H可升高Cx43的表达，恢复Cx43闰盘分布结构，并抑制Cx43异常磷酸化及分布侧移。【结论】本研究首次发现κ阿片受体具有调节内皮素及其受体介导的c-Src酪氨酸蛋白激酶信号通路的作用。U50488H可通过激活κ阿片受体下调ET-1生成进而限制ET受体作用的发挥，抑制c-Src酪氨酸蛋白激酶磷酸化，并进一步通过稳定Cx43发挥抗缺血性心律失常的作用。

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 心脏疾病 > 心律失常
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