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基于TGF-β1/Smads和ERK通路cross-talk研究新风胶囊改善AA大鼠肺功能的机理

作　者: 万磊
导　师: 刘健
学　校: 湖北中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: 佐剂关节炎 肺功能 TGF-β1/Smads ERK1/2 新风胶囊
分类号: R259
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


1目的在中医“肺脾相关”理论指导下，以“肺痹”为切入点，分析、总结类风湿关节炎（RA）肺功能损伤的中医学病机，从动物实验角度系统观察佐剂关节炎（AA）大鼠足跖肿胀度、关节炎指数（AI）动态变化和肺功能变化特点，检测AA大鼠滑膜、肺组织TGF-β1/Smads、ERK信号通路及细胞因子变化，评价中药新风胶囊（XFC）对其影响，探讨XFC改善AA大鼠肺功能的作用机制。2方法2.1理论研究系统搜集和整理RA肺病变相关文献，筛选和总结引起RA肺病变发病机制的国内外研究现状，评价和分析转化生长因子β1（TGF-β1）诱导Smads、 ERK通路激活途径，从理论角度研究RA肺功能降低与TGF-β1/Smads、ERK信号通路cross-talk的关系。依从中医基础理论阐述中医“肺”与“脾”之间关系，从生理病理及病因病机角度探讨“肺脾”的联系，探寻健脾化湿通络法治疗RA肺功能降低的机制。2.2实验研究将大鼠随机分为正常对照（NC）组，模型对照（MC）组，甲氨喋呤（MTX）组，雷公藤多苷片（TPT）组和XFC组，每组10只。除NC组外，其余大鼠右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂（CFA）0.1ml致炎造模，第15d在尾根部注射CFA0.05ml加强免疫，第19d给药。各组的给药量如下：XFC组0.034g/1ml/100g，TPT组0.57mg/1ml/100g，MTX组0.095mg/1ml/100g，NC、MC组予生理盐水9mg/1ml/100g；XFC、TPT、NC、MC组一天一次，MTX组一周一次，各组连续用药30d。观察各组大鼠体质量、足跖肿胀度、关节炎指数（AI）和肺功能变化，光镜、电镜观察滑膜、肺组织形态学变化，酶联免疫吸附法检测细胞因子TGF-β1、白介素（IL）-1β、IL-4、IL-10、γ干扰素（IFN-γ）、结缔组织生长因子（CTGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）表达，PCR、免疫组化、免疫印迹法检测滑膜、肺组织Smads/ERK通路的变化。3结果3.1理论研究结果3.1.1TGF-β1/Smads通路的激活促使RA肺功能降低：TGF-β1首先与其受体TβRⅡ、TβRI结合形成三聚体复合物，进一步磷酸化Smad2/3，p-Smad2/3与TβRI受体分离，即与Smad4结合形成复合体，携带信号从胞浆进入胞核激活转录，促进肺病变；而Smads7是抑制分子，Smad7抑制能力降低，不能抑制Smads信号的转录，失去对RA肺部病变的抑制作用，导致肺功能降低。3.1.2ERK信号通路诱导RA肺功能降低：ERK通路激活后可介导细胞生长、分化、增殖，促进成纤维细胞分泌和细胞外基质（ECM）在肺间质和肺泡中过度积聚，使得肺泡距离增加形成间质肺，肺毛细血管床和血流量的减少，血液流变学改变，出现肺弥散功能降低，氧和二氧化碳的交换作用减弱，同时ERK通路激活能调节炎症相关基因表达增加，导致肺功能降低。3.1.3Smads和ERK通路cross-talk是RA肺功能下降的重要因素：TGF-β1/Smad信号通路的激活过程也受ERK通路的调控，Smad2/3含有ERK磷酸化的位点，可被ERK磷酸化，促进p-Smad2/3与Smad4的结合并转录。同时，ERK通路受Smads通路调控，Smad4可调控ERK通路相关细胞因子或激酶的转录，从而激活ERK信号传导通路，Smads和ERK通路cross-talk共同导致肺功能降低。3.1.4“脾虚”是RA肺功能降低的发病基础：脾虚致气血亏虚，脾土不能生养肺金，日久导致肺气失养，肺宣肃功能失调，出现咳嗽、自汗、气短等；脾虚运化功能失常，水液停滞，湿停中焦，痰湿内生，聚而生痰成饮，上干于肺，肺失治节，可见痰多，胸满憋闷，喉中痰鸣有声、胸背痛，迁延不愈，甚而喘促；脾虚致痰瘀互结，肺络阻滞，多见肺纹理紊乱、结节、间质纤维增生等。3.1.5“健脾化湿通络法”能改善RA肺功能水平：根据RA肺功能降低的中医病机呈现“脾胃虚弱、气血不足、湿浊内生、痰瘀互结”和“虚实夹杂”的特点，临床上拟用“扶正祛邪”治则，采用“健脾化湿通络”治法，应用XFC治疗RA及肺功能损伤，取得了良好效果，XFC通过改善关节和全身症状体征，从而进一步改善肺部症状体征，提高弥散功能和通气功能。3.2实验研究结果3.2.1AA大鼠肺功能变化及XFC对其影响与NC组比较，MC组大鼠肺功能FEV1、FEF50、FEF75、MMF、PEF降低（P <0.01）。与MC组比较，XFC组FEV1、FEF50、FEF75、MMF、PEF升高（P<0.05或P <0.01）。与MTX组比较，XFC组FEF50、FEF75、MMF升高（P <0.05）；与TPT组比较，XFC组肺功能参数FEF75、MMF升高（P <0.05或P <0.01）。3.2.2AA大鼠足趾肿胀度、AI、体质量变化及XFC对其影响相关分析显示：AA大鼠肺功能FEF75与足跖肿胀度呈负相关，FEF50、FEF75与AI呈负相关（P <0.01或P <0.05）。给药前1d，与NC组相比，MC组大鼠体质量降低，足跖肿胀度、AI显著升高（P <0.01）。给药后30d，与NC组比较，MC组大鼠足趾肿胀度、AI升高；与MC组比较，各治疗组大鼠足跖肿胀度、AI降低；与MTX组比较，XFC组足趾肿胀度差值降低（P <0.01或P <0.05）。3.2.3AA大鼠关节形态学变化及XFC对其影响光镜观察：与NC组比较，MC组大鼠滑膜及其附属组织可见大量炎性细胞浸润，血管增多，滑膜分层增多，呈绒毛状突起嵌入关节腔内，关节软骨表面剥脱或缺如。电镜观察：MC组滑膜细胞变形，线粒体肿胀，粗面内质网减少、破坏，核膜不完整，染色质分布不均，嵴突排列不规整或部分消失；XFC治疗后，大鼠滑膜可见少量中性粒细胞等炎细胞浸润，部分滑膜嵌入关节腔内，关节面较规整；滑膜细胞线粒体少量变形、肿胀，核膜边界较清楚，染色质较均匀，大部分嵴突排列完整。与MTX组比较，XFC组滑膜细胞线粒体肿胀减轻；XFC组TPT组比较无明显差异。3.2.4AA大鼠肺组织形态学变化及XFC对其影响光镜观察显示：与NC组比较，MC组大鼠肺泡结构不规整，肺泡腔萎缩或消失，部分呈肺实质性改变，肺间隔增宽，间质中可见大量炎细胞浸润，肺泡上皮细胞增生；电镜观察Ⅱ型肺泡上皮细胞数量减少，胞膜结构不完整，线粒体肿胀、变性，板层小体减少呈排空状态，肺间质内成纤维细胞增生。XFC治疗组大鼠肺泡结构较规整，部分肺泡腔萎缩、变形，间质中可见少量中性粒细胞等炎细胞浸润；Ⅱ型肺泡上皮细胞结构基本完整，粗面内质网较丰富，线粒体大部分完好，偶见板层小体排空现象；与MTX组比较，XFC组肺组织炎细胞浸润和肺泡上皮细胞减少；与TPT组比较无显著差异。3.2.5AA大鼠血清细胞因子的变化及XFC对其影响相关分析显示：AA大鼠肺功能FEV1、FEF75与IL-1β、IL-4呈负相关，FEF25、FEF50、FEF75、MMF与TGF-β1、CTGF、FGF呈负相关；PEF与IL-10呈正相关，FEV1、FEF50与Th1/Th2呈正相关，FEF50、FEF75与IFN-γ呈正相关（P <0.01或P <0.05）。与NC组比较，MC组血清细胞因子IL-1β、IL-4、TGF-β1、CTGF升高，IFN-γ、IL-10、Th1/Th2细胞、FGF降低（P <0.01或P <0.05）。与MC组比较，XFC组IL-1β、IL-4、TGF-β1、CTGF降低，IFN-γ、IL-10、Th1/Th2、FGF表达升高（P <0.01或P <0.05）。与MTX组比较，XFC组CTGF降低，IFN-γ、IL-10、Th1/Th2表达量升高（P <0.05）；与TPT组比较，XFC组TGF-β1降低（P <0.05）。3.2.6AA大鼠滑膜、肺组织Smads通路变化及XFC对其影响相关分析显示：AA大鼠肺功能FEV1与TGF-β1mRNA、蛋白呈负相关，FEF25与Smad4蛋白呈负相关，FEF50与TβRⅡ蛋白表达呈负相关，FEF75与TGF-β1、Smad3mRNA、p-Smad2/3蛋白呈负相关，PEF与TGF-β1蛋白呈负相关（P <0.05）；FEF50、MMF与Smad7mRNA呈正相关（P<0.05）。与NC组比较，MC组大鼠滑膜、肺组织TGF-β1、Smad2/3/4mRNA和TGF-β1、TβRI、TβRⅡ、Smad2/3、p-Smad2/3、Smad4蛋白表达升高，Smad7mRNA、蛋白表达降低（P <0.01或P <0.05）。与MC组比较，XFC组大鼠滑膜、肺组织Smad2、Smad3、Smad4mRNA和TGF-β1、TβRI、TβRⅡ、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白表达降低， Smad7mRNA、蛋白表达升高（P <0.01或P <0.05）。与MTX组比较，XFC组滑膜、肺组织TGF-β1、Smad3mRNA和TGF-β1、Smad2/3蛋白表达降低，肺Smad4mRNA、TβRI蛋白降低，滑膜、肺组织Smad7mRNA升高（P <0.05）；与TPT组比较，XFC组滑膜Smad3mRNA和TGF-β1、p-Smad2/3、Smad4蛋白降低，Smad7蛋白升高（P <0.05），肺组织p-Smad2/3降低，Smad7mRNA升高（P <0.05）。3.2.7AA大鼠滑膜、肺组织ERK1/2变化及XFC对其影响相关分析显示：AA大鼠肺功能FEV1与ERK2mRNA呈负相关，FEF25与p-ERK1/2蛋白呈负相关，FEF75、MMF分别与ERK1/2、p-ERK1/2蛋白呈负相关（P <0.05）。肺组织ERK1mRNA与Smad3mRNA、TβRⅡ蛋白呈正相关，ERK2mRNA与p-Smad2/3呈正相关，ERK1/2蛋白与Smad2mRNA、Smad4蛋白呈正相关，p-ERK1/2蛋白与Smad4mRNA、p-Smad2/3蛋白呈正相关（P <0.05）；p-ERK1/2蛋白与Smad7蛋白呈负相关（P <0.05）。与NC组比较，MC组大鼠滑膜组织ERK2mRNA、p-ERK1/2蛋白表达升高，肺组织ERK1、ERK2mRNA、ERK1/2、p-ERK1/2蛋白表达升高（P <0.01或P <0.05）。与MC组比较，XFC组大鼠滑膜组织ERK2mRNA、p-ERK1/2蛋白表达降低，肺组织ERK1、ERK2mRNA、ERK1/2、p-ERK1/2蛋白降低（P<0.01或P <0.05）。与MTX组比较，XFC组肺组织ERK1、ERK2mRNA表达降低（P<0.05）。4结论4.1AA大鼠肺功能的变化4.1.1AA大鼠肺功能损伤特点：AA大鼠存在肺功能损伤，肺功能变化以参数FEV1、MMF、PEF、FEF50、FEF75降低为主，主要表现特征为通气功能障碍，并伴有一定程度的小气道功能损伤。4.1.2Smads和ERK通路cross-talk导致肺功能降低：Smads和ERK通路在启动子TGF-β1诱导下，逐渐被磷酸化激活，进而进入细胞核参与转录活动，导致AA肺部病变发生，出现肺功能降低。4.1.3RA肺功能降低中医病机呈“脾虚湿盛”特征：“脾虚”在RA肺功能损伤发生、发展中起重要作用，脾气亏虚，正气不足，肺气虚弱；脾气亏虚，痰湿内生，肺失治节；脾气亏虚，痰瘀互结，肺络阻滞。4.2“健脾化湿通络”中药XFC对AA大鼠的疗效4.2.1XFC能明显抑制AA大鼠关节炎症反应：XFC能降低AA大鼠足趾肿胀度和AI，减少炎细胞对关节滑膜的浸润，减轻局部充血和肿胀，抑制血管翳的形成，改善关节功能。4.2.2XFC能明显改善AA大鼠肺功能水平：XFC通过提高肺功能参数FEV1、FEF50、FEF75、MMF、PEF表达，改善AA大鼠肺部通气功能和小气道功能，增强肺部气体交换率，提高肺功能水平。4.2.3XFC能明显提高AA大鼠体质量：XFC通过健脾益气、化湿通络的功效，能明显提高AA大鼠食欲及饮水量，增加体质量水平，改善全身症状和机能活动。4.2.4XFC能明显调节AA大鼠肺组织形态学：XFC能减轻炎性细胞浸润程度，通过抑制炎性介质对肺组织的刺激，降低AA大鼠肺间质纤维化程度，维持Ⅱ型肺泡细胞细胞器的功能和形态。4.3XFC改善AA大鼠肺功能的机制4.3.1XFC可降低AA大鼠关节炎症反应提高肺功能：XFC通过抑制滑膜组织炎细胞浸润，降低全身炎症反应，减少炎症介质渗出及对肺组织器官的刺激，抑制肺间质病变的发生，改善肺功能水平。4.3.2XFC可减轻AA大鼠肺部炎症反应提高肺功能：XFC通过抗炎作用，减少炎性介质对肺泡的直接刺激，促进中性粒细胞等炎细胞的吸收或清除，降低肺组织炎症反应，改善肺功能水平。4.3.3XFC可调节AA大鼠细胞因子平衡提高肺功能：XFC通过上调IL-10、IFN-γ、FGF表达，下调IL-1β、IL-4、TGF-β1、CTGF表达，抑制AA大鼠肺间质纤维化的发生，提高肺功能水平。4.3.4XFC可改善AA大鼠肺组织形态学提高肺功能：XFC通过减少炎性渗出物对肺组织损伤，保持肺组织病理形态学，维持肺泡Ⅱ型上皮细胞结构，增加肺泡的通气功能和弥散功能，改善肺功能。4.3.5XFC可调节AA大鼠TGF-β1/Smads通路提高肺功能：XFC通过提高Smad7表达，抑制p-Smad2/3与Smad4的结合及阻止Smad2/3磷酸化，延缓AA大鼠肺纤维化的发生，改善肺功能。4.3.6XFC可抑制AA大鼠ERK1/2通路表达提高肺功能：XFC通过抑制ERK1/2磷酸化过程，阻止信号通路的激活，减少致纤维化因子对肺组织的损伤，降低AA大鼠肺病变程度，改善肺功能。4.3.7XFC可调节AA大鼠Smads和ERK通路cross-talk提高肺功能：XFC通过调节信号通路cross-talk，降低信号传导与DNA的转录活动，抑制AA大鼠肺间质纤维化形成，改善肺功能。

全文目录


中文摘要  9-16
Abstract  16-27
缩略词表  27-32
前言  32-33
第一部分 理论研究  33-55
  1.本论文研究总体思路  33-35
    1.1 RA 患者存在肺功能损伤  33
    1.2 影响 RA 肺功能降低的因素  33-34
    1.3 RA 肺功能降低的治疗  34-35
  2.TGF-β1/Smads 信号通路激活促使 RA 肺功能降低  35-40
    2.1 TGF-β1、Smads 概述  35-36
    2.2 TGF-β1 与其受体磷酸化是 RA 肺功能损伤始动力  36-37
    2.3 p-Smad2/3 与 Smad4 结合是 RA 肺功能损伤中间环节  37-38
    2.4 Smads7 抑制功能降低是 RA 肺功能损伤的关键因素  38-40
  3.ERK 信号通路诱导 RA 肺功能降低  40-44
    3.1 TGF-β1 可诱导 CTGF、FGF 促使 ERK1/2 磷酸化  40-41
    3.2 ERK1/2 磷酸化促进 RA 肺间质纤维化  41-42
    3.3 ERK 信号通路的激活导致 RA 肺功能降低  42-44
  4.TGF-β1/Smads 和 ERK 通路“串话”是 RA 肺功能下降的重要因素  44-49
    4.1 Smad 通路依赖 ERK 的磷酸化而促进 RA 肺功能降低  44-45
    4.2 ERK 通路受 Smads 通路调控而促使 RA 肺功能降低  45-46
    4.3 ERK 和 Smads 信号通路的协同作用导致 RA 肺功能降低  46-49
  5.RA 肺功能降低中医学病机分析  49-50
  6.“脾虚”是 RA 肺功能降低的发病基础  50-52
    6.1 脾气亏虚，正气不足，肺气虚弱  50
    6.2 脾气亏虚，痰湿内生，肺失治节  50-51
    6.3 脾气亏虚，痰瘀互结，肺络阻滞  51-52
  7.“健脾化湿通络法”明显改善 RA 肺功能水平  52-55
    7.1 XFC 能明显改善关节和全身症状体征  52-53
    7.2 XFC 明显改善肺部症状体征  53
    7.3 XFC 明显提高肺功能的弥散功能和通气功能  53-55
第二部分 实验研究  55-152
  实验研究一 AA 大鼠关节症状体征、形态学变化及XFC 对其影响  55-64
    1.材料与方法  55-59
      1.1 动物  55
      1.2 主要药品及试剂  55
      1.3 主要仪器设备  55-56
      1.4 模型复制及给药  56-57
      1.5 观察指标  57-59
      1.6 统计学处理  59
    2.研究结果  59-64
      2.1 AA 大鼠足趾肿胀度和 AI 变化及 XFC 对其影响  59-61
      2.2 XFC 对 AA 大鼠体质量的影响  61-62
      2.3 XFC 对 AA 大鼠关节病理形态学的影响  62-63
      2.4 XFC 对 AA 大鼠滑膜超微结构的影响  63-64
  实验研究二 AA 大鼠肺功能、肺组织形态学变化及 XFC 对其影响  64-72
    1.材料与方法  64-66
      1.1 实验动物  64
      1.2 主要药品及试剂  64
      1.3 主要仪器设备  64
      1.4 模型复制及给药  64
      1.5 观察指标  64-66
      1.6 统计学处理  66
    2.研究结果  66-72
      2.1 AA 大鼠肺功能参数与足跖肿胀度、AI、肺系数和 Szapiel 积分关系  66
      2.2 XFC 对 AA 大鼠肺功能的影响  66-68
      2.3 XFC 对 AA 大鼠肺系数和肺泡炎的影响  68-69
      2.4 XFC 对 AA 大鼠肺组织病理形态学的影响  69-70
      2.5 XFC 对 AA 大鼠Ⅱ型肺泡细胞超微结构的影响  70-72
  实验研究三 AA 大鼠血清细胞因子变化及 XFC 对其影响  72-78
    1.材料与方法  72-74
      1.1 动物  72
      1.2 主要药品及试剂  72
      1.3 主要仪器设备  72-73
      1.4 模型复制及给药  73
      1.5 观察指标  73
      1.6 统计学处理  73-74
    2.研究结果  74-78
      2.1 AA 大鼠肺功能参数与血清细胞因子的关系  74
      2.2 XFC 对 AA 大鼠血清细胞因子 IL-1β、IFN-γ、IL-4、IL-10 和 Th 细胞影响  74-76
      2.3 XFC 对 AA 大鼠血清生长细胞因子 TGF-β1、CTGF、FGF 影响  76-78
  实验研究四 AA 大鼠滑膜、肺组织 TGF-β1/Smad 通路变化及 XFC 对其影响  78-99
    1.材料与方法  78-86
      1.1 动物  78
      1.2 主要药品及试剂  78-79
      1.3 主要仪器设备  79-80
      1.4 模型复制及给药  80
      1.5 观察指标  80-86
      1.6 统计学处理  86
    2.研究结果  86-99
      2.1 AA 大鼠肺功能与肺组织 TGF-β1/Smads 通路的关系  86-87
      2.2 XFC 对 AA 大鼠滑膜 TGF-β1/Smads mRNA 影响  87-91
      2.3 大鼠肺组织 TGF-β1、Smad 2、Smad3、SmadSmad7mRNA 的变化  91-94
      2.4 XFC 对 AA 大鼠滑膜组织 TGF-β1/Smads通路蛋白影响  94-95
      2.5 大鼠肺组织 TGF-β1/Smads 通路蛋白变化  95-99
  实验研究五 AA 大鼠滑膜、肺组织 ERK 变化及 XFC 对其影响  99-110
    1.材料与方法  99-102
      1.1 动物  99
      1.2 主要药品及试剂  99
      1.3 主要仪器设备  99-100
      1.4 模型复制及给药  100
      1.5 观察指标  100-102
      1.6 统计学处理  102
    2.研究结果  102-110
      2.1 AA 大鼠肺功能参数与肺组织 ERK1/2 通路的关系  102-103
      2.2 AA 大鼠肺组织 Smads 和 ERK 通路的关系  103-104
      2.3 XFC 对 AA 大鼠滑膜、肺组织 ERK1、ERK2 mRNA 影响  104-107
      2.4 XFC 对 AA 大鼠滑膜、肺组织 ERK1/2、p-ERK1/2 蛋白影响  107-110
  讨论  110-151
    1. RA 肺功能变化特点及其相关性分析  110-115
      1.1 RA 肺功能变化特点  110-112
      1.2 AA 大鼠肺功能变化的相关分析  112-115
    2.RA 肺功能降低“从脾论治”的依据  115-123
      2.1 理论依据  115-118
      2.2 临床依据  118-121
      2.3 实验依据  121-123
    3.XFC 方解及其对 RA 肺功能的影响  123-129
      3.1 黄芪  123-125
      3.2 薏苡仁  125-126
      3.3 蜈蚣  126-128
      3.4 雷公藤  128-129
    4.实验动物模型的选择  129-132
      4.1 各种 RA 模型造模特点  129-131
      4.2 AA 模型特点  131-132
    5.主要观测指标选取的意义  132-142
      5.1 Smads 通路  132-133
      5.2 ERK1/2 通路  133-134
      5.3 TGF-β1  134-135
      5.4 IL-1β  135-136
      5.5 IFN-γ  136-137
      5.6 IL-4  137-138
      5.7 IL-10  138-139
      5.8 Thl/Th2 细胞  139-140
      5.9 CTGF  140-141
      5.10 FGF  141-142
    6.XFC 对 AA 大鼠的疗效分析  142-143
      6.1 XFC 能增加 AA 大鼠的体质量  142
      6.2 XFC 能降低 AA 大鼠的足跖肿胀度、AI  142
      6.3 XFC 能降低 AA 大鼠的关节滑膜炎症反应  142-143
      6.4 XFC 能改善 AA 大鼠滑膜超微结构  143
      6.5 XFC 能调节 AA 大鼠细胞因子平衡  143
    7.XFC 对 AA 大鼠肺功能系统的影响  143-145
      7.1 XFC 能提高 AA 大鼠肺功能参数  143-144
      7.2 XFC 能改善 AA 大鼠肺组织病理形态学  144
      7.3 XFC 能改善 AA 大鼠肺泡超微结构  144-145
    8.XFC 对 AA 大鼠 TGF-β1/Smads 和 ERK 通路的影响  145-147
      8.1 XFC 能调节 AA 大鼠 TGF-β1、CTGF、FGF 表达  145
      8.2 XFC 能调节 AA 大鼠关节、肺组织 TGF-β1/Smads 通路的基因表达  145
      8.3 XFC 能调节 AA 大鼠关节、肺组织 ERK 通路的 基因表达  145-146
      8.4 XFC 能调节 AA 大鼠关节、肺组织 TGF-β1/Smads 通路的蛋白表达  146
      8.5 XFC 能调节 AA 大鼠关节、肺组织 ERK 通路的 蛋白表达  146-147
    9.XFC 改善 AA 大鼠肺功能的作用机制  147-151
      9.1 XFC 能降低关节炎症反应提高 AA 大鼠肺功能  147
      9.2 XFC 能降低肺组织炎症提高 AA 大鼠肺功能  147
      9.3 XFC 能调节细胞因子平衡提高 AA 大鼠肺功能  147-148
      9.4 XFC 能改善肺组织病变提高 AA 大鼠肺功能  148
      9.5 XFC 能调节关节、肺组织 TGF-β1/Smads 通路提高AA 大鼠肺功能  148-149
      9.6 XFC 能抑制 ERK1/2 通路提高 AA 大鼠肺功能  149-150
      9.7 XFC 能调节 TGF-β1/Smads 和 ERK1/2 通路串话 提高 AA 大鼠肺功能  150-151
  结语  151-152
参考文献  152-165
附录  165-178
  综述  165-178
    参考文献  173-178
研究生在校期间发表论文  178-179
著作  179-180
获奖情况  180-181
致谢  181

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  5. 支气管哮喘不同发病阶段IL-18、IL-33等炎性因子水平与肺功能相关性研究,R562.25
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  7. 大鼠肝再生与非酒精性脂肪肝发生的基因转录谱相关性及其意义研究,R575.5
  8. 西妥昔单抗抑制MCF-7/TAM~R乳腺癌细胞增殖及下调FUT4和LeY表达作用的研究,R737.9
  9. 大鼠肝再生与肝肿瘤发生的基因转录谱相关性及其意义研究,R735.7
  10. 大鼠肝再生与急性肝衰竭发生的基因转录谱相关性及其意义研究,Q418
  11. 慢性阻塞性肺疾病患者六分钟步行距离与肺功能及生活质量相关性研究,R563.9
  12. 氧化低密度脂蛋白影响细胞信号通路ERK和PI3K/AKT的研究,R543.5
  13. CD40信号在肺癌细胞株H1299增殖、趋化、侵袭中的作用及其机制,R734.2
  14. PTPIP51、p-Raf及ERK1/2影响口腔鳞状细胞癌侵袭、转移的研究,R739.8
  15. 积雪草酸对血管生成的影响及其机制初探,R285.5
  16. ERK1/2/MAPK通路介导的MMP-2促骨肉瘤耐药机制的研究,R738.1
  17. TGFβ对人肺腺癌细胞株A549增殖和侵袭能力的影响,R734.2
  18. β2肾上腺素受体激动剂克仑特罗对PC12细胞的损伤作用及其机制研究,R96
  19. 白藜芦醇激活H9c2心肌细胞ERK1/2信号转导通路抗氧化应激损伤的机制研究,R965
  20. EGF刺激肺癌细胞分泌IL-8并影响肺癌细胞生物学活性及其调控机制,R734.2
  21. ERK1/2信号通路对genistein和equol雌激素效应的影响,R737.9

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