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大鼠肝再生与肝硬化发生的基因转录谱相关性及其意义研究

作 者: 丁博
导 师: 徐存拴
学 校: 河南师范大学
专 业: 细胞生物学
关键词: 肝硬化 肝再生 基因表达谱 JNK信号通路 ERK1/2信号通路
分类号: R575.2
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要


肝硬化是由不同病因引起的慢性、进行性、弥漫性肝病,其病理特点为广泛的肝脏细胞变性坏死、纤维组织增生、肝细胞结节再生及假小叶形成。为了解肝硬化发生的基因组学基础,本文用Rat Genome 230 2.0芯片检测了大鼠肝硬化的3、6和9周时肝脏细胞的基因表达谱,发现304个基因与大鼠肝硬化发生相关。用生物信息学和系统生物学等方法分析肝脏细胞基因表达谱与肝硬化发生的相关性表明,与肝硬化发生相关的16种生理活动包括刺激、炎症、免疫等反应,信号转导、基因转录、物质运输、糖类、脂类、氨基酸、蛋白质等代谢,氧化应激、内环境稳定、细胞增殖、生长、分化、发育、建成、凋亡、迁移、粘附等细胞活动。其中,炎症反应、细胞增殖、凋亡活动增强,免疫反应、信号转导、氧化应激、细胞分化、发育、粘附等生理活动减弱。为从基因转录水平探明肝再生与肝硬化发生的本质异同,本文用大鼠全基因组基因表达谱芯片Rat Genome 230 2.0检测了大鼠肝硬化的3、6和9周和再生肝恢复0、2、6、12、24、30、36、72、120和168h的肝组织基因表达谱,发现肝硬化发生中304个基因和肝再生中948个基因发生了有意义表达变化。H-clustering树形分析显示两者的转录谱差异较大。K-means根据基因表达相似性将上述两者除去重复后共1096个基因分为6种表达模式。GO分类和功能聚类分析发现,在肝硬化和肝再生中,免疫反应、炎症反应、细胞迁移、粘附等生理活动增强,各种物质代谢活动减弱。其中,肝硬化的刺激反应在C2中强于肝再生,在C6中弱于肝再生,而DNA修复、细胞增殖、脂类代谢、内环境稳态和氧化应激等弱于肝再生。为从基因转录水平了解JNK、ERK1/2信号通路在大鼠肝再生和大鼠肝硬化中的作用异同,本文用Rat Genome 230 2.0芯片检测两者的基因表达谱,用生物信息学和系统生物学等方法分析基因表达谱预示的生理活动。分析表明,JNK信号通路涉及42条途径,其中的37条途径调控大鼠肝再生的细胞增殖和凋亡,对大鼠肝硬化的调控作用则不显著。JNK信号通路涉及的302个基因中,Rat Genome 230 2.0芯片含有240个,其中,79个基因发生有意义表达变化,涉及肝再生的52个基因,肝硬化的5个基因,两者共有的22个基因。ERK1/2信号通路包括14条途径,其中6条途径调控大鼠肝再生和大鼠肝硬化发生中的细胞增殖。ERK1/2信号通路共涉及165个基因,Rat Genome 230 2.0芯片含有161个基因,其中,46个基因发生有意义表达变化,涉及肝再生的35个基因,肝硬化的4个基因,两者共有的7个基因。

全文目录


摘要  4-6ABSTRACT  6-11缩略语表  11-12第一章 文献综述  12-24  1 大鼠2/3 肝切除诱导的肝再生  12-13  2 四氯化碳(CCl_4)诱导的肝硬化  13-14  3 肝再生与肝硬化发生  14  4 JNK 与ERK1/2 信号通路  14-16    4.1 JNK 信号通路  14-15    4.2 ERK1/2 信号通路  15-16  5 本论文的研究目的、意义和方案  16-17    5.1 研究目的和意义  16-17    5.2 研究方案  17  参考文献  17-24第二章 大鼠肝硬化发生中基因表达变化分析  24-42  摘要  24  1 引言  24-25  2 材料与方法  25-28    2.1 大鼠肝硬化模型的制备  25    2.2 大鼠肝硬化的组织病理学检测  25-26    2.3 Rat Genome 230 2.0 芯片检测  26    2.4 大鼠肝硬化相关基因的确认  26    2.5 实时定量PCR  26-27    2.6 基因的协同作用分析  27-28  3 结果  28-33    3.1 肝组织显微结构(H.E.染色)  28    3.2 荧光定量 PCR 检测结果与芯片检测结果的比较  28-29    3.3 大鼠肝硬化发生中肝脏细胞的基因表达谱  29-32    3.4 大鼠肝硬化发生中肝脏细胞基因表达谱预示的生理活动  32-33  4 讨论  33-36  参考文献  36-42第三章 大鼠肝硬化与肝再生的基因转录谱分析比较  42-54  摘要  42  1 引言  42-43  2. 材料与方法  43    2.1 肝再生及肝硬化模型制备、相关基因的确认和检测  43    2.2 基因表达谱的功能富集分析  43    2.3 实时定量PCR  43  3 结果  43-47    3.1 荧光定量PCR 检测结果与芯片检测结果的比较  43-44    3.2 大鼠肝硬化与肝再生的基因表达谱比较  44-45    3.3 大鼠肝硬化与肝再生的基因表达模式比较  45-46    3.4 大鼠肝硬化与肝再生的相关基因表达模式及功能聚类  46-47  4 讨论  47-50  参考文献  50-54第四章 JNK 信号通路在大鼠肝再生和大鼠肝硬化发生中作用研究  54-64  摘要  54  1 引言  54-55  2 材料与方法  55-56    2.1 大鼠2/3 肝切除模型、大鼠肝硬化模型制备及相关基因确认  55    2.2 大鼠肝脏细胞JNK 信号通路相关基因确认  55-56  3 结果  56-60    3.1 大鼠肝再生和大鼠肝硬化发生中JNK 信号通路相关基因表达谱  56-58    3.2 大鼠肝再生及肝硬化发生中JNK 信号通路相关基因表达谱预示的细胞增殖和细胞凋亡活动  58-60  4 讨论  60-61  参考文献  61-64第五章 ERK1/2 信号通路在大鼠肝再生和大鼠肝硬化发生中作用研究  64-72  摘要  64  1 引言  64-65  2 材料与方法  65    2.1 大鼠2/3 肝切除模型、大鼠肝硬化模型制备及相关基因确认  65    2.2 大鼠肝脏细胞ERK1/2 信号通路相关基因确认  65  3 结果  65-68    3.1 大鼠肝再生和大鼠肝硬化发生中ERK1/2 信号通路相关基因表达谱  65-67    3.2 大鼠肝再生及肝硬化发生中 ERK1/2 信号通路相关基因表达谱预示的细胞增殖和细胞凋亡活动  67-68  4 讨论  68-69  参考文献  69-72结论  72-74致谢  74-76攻读硕士学位期间参加的科研项目和发表的论文  76-77

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 消化系及腹部疾病 > 肝及胆疾病 > 肝硬变
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