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超临界溶液浸渍法制备缓控释给药系统

作　者: 余金鹏
导　师: 关怡新
学　校: 浙江大学
专　业: 生物化工
关键词: 超临界溶液浸渍 缓释 控释 溶胀 吸附 左旋聚乳酸 罗红霉素
分类号: TQ460.1
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


超临界溶液浸溃法(supercritical solution impregnation, SSI)是一种利用超临界C02将活性物质负载到聚合物中的过程技术。目前,该技术主要用于纤维的染色和聚合物的共混等过程,在缓控释药物领域中的应用还较少涉及。本文将SSI过程与单分散聚合物微球制备技术相结合,开发了一种缓控释给药系统制备方法。全文内容主要分为三部分：SSI过程原理研究,粒径均一聚合物微球制备,利用SSI法将药物负载到微球中实现缓控释给药。首先,对SSI过程原理进行了研究。选取罗红霉素(roxithromycin)为模型药物,左旋聚乳酸(poly(l-lactic acid), PLLA)膜为聚合物载体,考察了罗红霉素、PLLA和超临界C02三者之间的相互作用：(1)使用静态法测定了罗红霉素在超临界C02中的溶解度。所测数据范围为温度40-60-C和压力10-30MPa之间,测得的溶解度y2最小值为1.47×10-5mol/mol,最大值为1.84x10-4mol/mol。随着压力的升高,溶解度相应增大。而温度对溶解度的影响较为复杂。选用了五种经验模型、三种溶解度参数模型拟合和关联了溶解度数据。其中,SS模型、SP-RM模型和SP-3模型的拟合效果明显优于其它模型,平均相对偏差(AARD)为6.36-6.83%。(2)使用重量变化法研究了超临界CO2在PLLA膜中的吸附及扩散行为。所测数据范围为温度40-60℃和压力10.0-20.0MPa。CO2在PLLA膜中的平衡吸附量Ms,∞随着压力的升高而增大,相反随着温度的升高而降低。脱附过程扩散系数Dd与平衡吸附量Ms,∞密切相关。当Ms,∞从8.3%增大到16.9%时,Dd从0.25x10-11m2/s增加到2.57x10-11m2/s,增大了约10倍。吸附过程扩散系数Ds与Dd处于同一数量级。选用溶胀模型、SP-4模型拟合和关联了实验数据。溶胀模型的AARD小于1%。SP-4模型的AARD也仅为1.94%。(3)研究了超临界C02条件下罗红霉素在PLLA膜中的吸附行为,考察了浸渍时间(0.5-4.0h)、浸渍压力(8.0-30.0MPa)、浸渍温度(40-70℃)等操作条件对载药量的影响。当浸渍时间为2h,载药量已达到平衡值。载药量随浸渍压力升高而增加。浸渍温度对载药量的影响较为复杂。扫描电镜(SEM)照片显示SSI过程没有引起PLLA膜表面和截面的形貌变化,差示扫描量热(DSC)数据和X射线衍射(XRD)谱图表明以罗红霉素以无定形态均匀分散在PLLA基质中,可能为分子级分散。顶空气相色谱数据显示SSI过程能有效去除溶剂残留。体外缓释实验表明载药PLLA膜具有长期缓慢释放药物的性能。最后,计算了罗红霉素在聚合物相和超临界相之间的分配系数K。其次,采用改进的锐孔法制备出粒径均一的PLLA微球。考察了油相流速、搅拌器转速、PLLA浓度和锐孔内径大小等因素对微球平均粒径(d)和变异系数(CV)的影响。通过减小锐孔内径能有效降低CV值。用内径50μm玻璃毛细管针头取代#4.5金属针头,成功使CV值从26.13%降低到17.59%。所得微球的球形度好,粒径可控且分布窄。最后,使用SSI法将罗红霉素负载到四种不同粒径大小的PLLA微球中,考察了浸渍时间、微球粒径、浸渍压力、浸渍温度等因素对微球的总载药量、表面载药量及其内部载药量的影响。当浸渍时间达到3h以上,微球的内部载药量达到平衡值。随着微球粒径的减小,内部载药量呈下降趋势,而表面载药量呈增大趋势。微球粒径越小,经SSI处理后粘连越严重。总载药量、表面载药量和内部载药量随浸渍压力升高而增加。浸渍温度对载药量的影响较为复杂。SEM照片显示当微球粒径小于5μm时,极易粘连成块状。DSC数据显示罗红霉素主要以无定形态分布于微球中。四种微球的体外缓释实验表明SSI方法制备的载药微球具有良好的缓释性能。此外,本文还对SSI法负载药物制备缓控释给药系统的适用范围进行了探讨。选取了三种药物包括胆固醇、阿司匹林、罗红霉素和三种聚合物如聚乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯醇,考察了聚合物与药物溶解度参数之差(Δδ)的绝对值与载药量的关系。结果表明SSI法适用的药物较广,可选择的聚合物范围较宽；对于给定的药物,可将其与聚合物的Aδ作为选取合适载体材料的依据。SSI法具有过程效率高、载体形式灵活、可去除有机溶剂残留等优点。本文成功地将SSI法与粒径均一聚合物微球制备技术相结合,为缓控释药物微球的制备提供了一条新的途径。

全文目录


致谢  6-7
摘要  7-9
Abstract  9-12
符号表  12-14
缩略语表  14-18
第一章 文献综述  18-46
  1.1 引言  18-20
  1.2 缓控释微球  20-27
    1.2.1 给药系统的分类与发展  20-21
    1.2.2 缓控释微球简介  21-22
    1.2.3 缓控释微球制备方法  22-27
  1.3 粒径均一聚合物微球制备技术  27-30
    1.3.1 膜乳化法  28-29
    1.3.2 微流控乳化法  29
    1.3.3 微通道乳化法  29-30
    1.3.4 锐孔法  30
  1.4 超临界溶液浸渍法  30-37
    1.4.1 超临界溶液浸渍法的原理与特点  30-33
    1.4.2 超临界溶液浸渍法的流程  33-34
    1.4.3 超临界溶液浸渍法的影响因素  34-35
    1.4.4 超临界溶液浸渍法的应用  35-37
  1.5 溶解度参数理论  37-43
    1.5.1 溶解度参数定义与发展  37-39
    1.5.2 溶解度参数的计算与测定  39-42
    1.5.3 溶解度参数的应用  42-43
  1.6 论文研究思路及内容  43-46
第二章 罗红霉素在超临界CO_2中溶解度测定及模型化  46-66
  2.1 引言  46-47
  2.2 材料与方法  47-50
    2.2.1 实验材料  47
    2.2.2 实验仪器  47-49
    2.2.3 实验方法  49-50
    2.2.4 溶解度计算方法  50
  2.3 结果与讨论  50-63
    2.3.1 罗红霉素在超临界CO_2中溶解度  50-52
    2.3.2 罗红霉素溶解度的模型化  52-63
  2.4 本章小结  63-66
第三章 超临界CO_2在PLLA膜中的吸附行为  66-82
  3.1 引言  66
  3.2 材料与方法  66-71
    3.2.1 实验材料  66-67
    3.2.2 实验仪器  67
    3.2.3 实验方法  67-69
    3.2.4 数据分析方法  69-71
  3.3 结果与讨论  71-77
    3.3.1 CO_2在PLLA膜中吸附量  71-74
    3.3.2 CO_2脱附过程及其扩散系数D_d  74-75
    3.3.3 CO_2吸附过程及其扩散系数D_s  75
    3.3.4 PLLA膜形貌及结晶度变化  75-77
  3.4 平衡吸附量数据的模型化  77-80
    3.4.1 溶胀模型(swelling model)  77-78
    3.4.2 基于溶解度参数的SP-4模型  78-80
  3.5 本章小结  80-82
第四章 超临界溶液浸渍法制备罗红霉素缓释PLLA膜  82-102
  4.1 引言  82
  4.2 材料与方法  82-87
    4.2.1 实验材料  82-83
    4.2.2 实验仪器  83
    4.2.3 实验方法  83-87
  4.3 结果与讨论  87-100
    4.3.1 SSI过程参数对载药量的影响  87-91
    4.3.2 载药PLLA膜的表征  91-95
    4.3.3 载药PLLA膜的溶剂残留  95-96
    4.3.4 载药PLLA膜的体外释放行为  96-97
    4.3.5 计算分配系数(partition coefficient)  97-100
  4.4 本章小结  100-102
第五章 锐孔法制备粒径均一的PLLA微球  102-112
  5.1 引言  102-103
  5.2 材料与方法  103-105
    5.2.1 实验材料  103
    5.2.2 实验仪器  103
    5.2.3 锐孔法装置及原理  103-104
    5.2.4 微球的粒径大小及其分布  104-105
    5.2.5 微球形貌表征  105
  5.3 结果与讨论  105-110
    5.3.1 锐孔处液滴的形成  105
    5.3.2 PLLA微球的粒径及其分布  105-109
    5.3.3 锐孔法过程优化  109-110
    5.3.4 PLLA微球的形貌表征  110
  5.4 本章小结  110-112
第六章 超临界溶液浸渍法制备缓控释药物徽球  112-126
  6.1 引言  112
  6.2 材料与方法  112-116
    6.2.1 实验材料  112
    6.2.2 实验仪器  112-113
    6.2.3 实验方法  113-116
  6.3 结果与讨论  116-124
    6.3.1 SSI过程参数对载药量的影响  116-121
    6.3.2 载药PLLA微球的表征  121-123
    6.3.3 载药微球的溶剂残留  123-124
    6.3.4 载药微球的体外释放行为  124
  6.4 本章小结  124-126
第七章 超临界溶液浸渍法的适用范围探讨  126-132
  7.1 引言  126
  7.2 材料与方法  126-129
    7.2.1 实验材料  126-129
    7.2.2 称重法测定载药量  129
  7.3 结果与讨论  129-131
    7.3.1 操作温度和压力对载药量的影响  129
    7.3.2 药物与聚合物溶解度参数对载药量的影响  129-131
  7.4 本章小结  131-132
第八章 结论与展望  132-136
  8.1 结论  132-134
  8.2 展望  134-136
参考文献  136-144
附录一 Hoftyzr-Van krevelen法求取溶解度参数的基团贡献值  144-145
附录二 Fedor法求取摩尔体积的基团贡献值  145-147
附录三 部分聚合物和部分药物溶解度参数的估算  147-151
附录四 左旋聚乳酸的溶剂选择  151-152
附录五 罗红霉素在聚合物相中的扩散系数估算  152-154
攻读博士学位期间的研究成果  154-155
作者简介  155

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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