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聚苯乙烯磺酸钠药物树脂液体缓释给药系统的研究

作　者: 刘宏飞
导　师: 潘卫三
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠 液体缓释混悬剂 pH敏感型离子交换树脂 脉冲制剂
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


口服缓释混悬剂是一种新型的液体缓释制剂，由缓释微粒和混悬介质两部分组成，作为一个多单元释药体系，具有释药平稳，胃排空影响小，易于分剂量等优点。本文以自主合成的药用级辅料-聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂为载体，以三种不同溶解度的药物-易溶性药物盐酸二甲双胍、可溶性药物-盐酸氨溴索、难溶性药物-阿昔洛韦为模型药，制备了药物树脂复合物，并分别采用了流化床粉末包衣法、乳化溶剂包衣法制备了缓释盐酸二甲双胍、盐酸氨溴索树脂微囊和缓释阿昔洛韦生物粘附树脂微囊，并对三种药物树脂缓释混悬剂进行了beagle犬体内药代动力学研究。最后在完成常规树脂研究的基础上，制备了新型pH-敏感型离子交换树脂，并以硫酸沙丁胺醇为模型药，制备了一种新型的脉冲给药制剂。从而对药物树脂液体缓释给药系统进行深入的研究。具体内容如下： 1 采用自由基聚合及磺化反应制备药用级聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂，并运用红外光谱法、差示扫描量热仪、X射线衍射仪、激光衍射粒径分析仪等分析仪器对所制得的树脂及药物树脂复合物进行鉴别。结果表明成功制备了粒径范围在60～200μm的聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂，并且证明药物与树脂通过化学键结合。参照USP、CP、BP分别对国内工业级树脂、自制树脂、国外进口药用树脂的粒径、铵盐限度、钠盐特征反应、含水量、钠离子含量、钾离子交换容量、l，2二氯乙烷残留量、重金属限度进行了质量检验，结果表明自制聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂与进口药用级离子交换树脂符合药典的各项要求，国内工业级树脂大部分指标均不符合要求。 2 建立了盐酸二甲双胍药物树脂（微囊）、盐酸氨溴索药物树脂（微囊）、阿昔洛韦药物树脂（微囊）、硫酸沙丁胺醇药物树脂体外含量测定、释放度考察分析方法。并测定了盐酸二甲双胍、盐酸氨溴索、阿昔洛韦、硫酸沙丁胺醇于不同介质中的溶解度。结果表明盐酸二甲双胍为易溶性药物，盐酸氨溴索为可溶性药物，阿昔洛韦为难溶性药物。 3 采用静态法及动态法制备了盐酸二甲双胍药物树脂。静态交换动力学结果表明：随着粒径减小、药物浓度增加、温度增加，交换速度显著加快，热力学结果表明此反应为放热反应，298K时，离子交换反应热力学常数分别为△Gr，mθ(0.016 KJ·mol-1)、△Hr，mθ(-56.37 KJ·mol-1)、△Sr，mθ(-0.1892 KJ·K-1)。动态法：粒径越大、温度越高、浓度越大、流速越高时穿透点越早出现。考察了制备的药物树脂在不同释放介质的释放情况，结果表明，药物树脂随着释放介质离子强度的增加而增加；由于H+扩散速度较快，因此药物在HCl介质中释放最快，在NaCl中释放速率大于KCl中；随着温度升高释放速率变大。采用流化床法制备了具有明显缓释特征的盐酸二甲双胍树脂微囊。通过单因素考察了包衣工艺及处方对药物树脂微囊性质的影响，确立最终的处方工艺为：工艺：采用底

全文目录


中文摘要  15-18
英文摘要  18-23
仪器与试药  23-25
前言  25-35
第一章 聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂合成与表征及其质量标准研究  35-44
  1 聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的制备  35-39
    1.1 实验方法  35-36
      1.1.1 交联聚苯乙烯大分子微球的合成  35
      1.1.2 聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂的制备  35-36
      1.1.3 聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂结构确证  36
      1.1.4 药物树脂复合物的制备  36
      1.1.5 药物树脂结合方式的确证  36
      1.1.6 粒径分析  36
    1.2 结果与讨论  36-39
  2 离子交换树脂的质量检验  39-42
    2.1 实验方法  39-41
      2.1.1 粒径考察  39
      2.1.2 铵盐限度  39
      2.1.3 钠盐特征反应  39-40
      2.1.4 含水量测定  40
      2.1.5 钠离子含量测定  40
      2.1.6 钾离子交换容量测定  40
      2.1.7 气相色谱法测定1,2二氯乙烷残留量  40-41
      2.1.8 重金属限度考查  41
    2.2 结果与讨论  41-42
  3 本章小结  42-44
第二章 四种药物体外分析方法的建立及溶解度的测定  44-55
  1 盐酸二甲双胍体外分析方法的建立  44-46
    1.1 含量测定  44-45
    1.2 释放度  45-46
    1.3 盐酸二甲双胍溶解度测定  46
  2 盐酸氨溴索体外分析方法的建立  46-49
    2.1 含量测定  46-48
    2.2 释放度  48
    2.3 盐酸氨溴索溶解度测定  48-49
  3 阿昔洛韦体外分析方法的建立  49-51
    3.1 含量测定  49-50
    3.2 释放度  50-51
    3.3 阿昔洛韦溶解度测定  51
  4 硫酸沙丁胺醇体外分析方法的建立  51-54
    4.1 含量测定  51-52
    4.2 释放度  52-53
    4.3 溶解度测定  53-54
  5 本章小结  54-55
第三章 易溶性药物-盐酸二甲双胍药物树脂及其缓释微囊的制备  55-74
  1 药物树脂制备  55-63
    1.1 实验方法  55-56
      1.1.1 离子交换树脂预处理  55
      1.1.2 静态法制备药物树脂  55-56
      1.1.3 动态法制备药物树脂  56
    1.2 结果  56-59
    1.3 讨论  59-63
  2 药物树脂中药物释放影响因素考察  63-65
    2.1 实验方法  63
      2.1.1 温度对释放的影响  63
      2.1.2 离子强度对释放的影响  63
      2.1.3 反离子种类对释放的影响  63
    2.2 结果  63-64
    2.3 讨论  64-65
  3 流化床包衣法制备药物树脂缓释微囊  65-72
    3.1 原理  65
    3.2 实验方法  65-66
      3.2.1 流化床包衣过程  65
      3.2.2 包衣工艺考察  65-66
      3.2.3 包衣处方考察  66
      3.2.4 最终的药物树脂微囊制备工艺及处方  66
    3.3 结果  66-71
    3.4 讨论  71-72
  4 本章小结  72-74
第四章 可溶性药物-盐酸氨溴索药物树脂及其缓释微囊的制备  74-92
  1 药物树脂制备  74-78
    1.1 实验方法  74-75
      1.1.1 离子交换树脂预处理  74
      1.1.2 静态法制备药物树脂  74
      1.1.3 动态法制备药物树脂  74-75
    1.2 结果  75-77
    1.3 讨论  77-78
  2 药物树脂中药物释放影响因素考察  78-80
    2.1 实验方法  78-79
      2.1.1 温度对释放的影响  78-79
      2.1.2 离子强度对释放的影响  79
      2.1.3 反离子种类对释放的影响  79
    2.2 结果  79-80
    2.3 讨论  80
  3 离子交换树脂缓释微囊的制备  80-90
    3.1 试验原理  80
    3.2 实验方法  80-82
      3.2.1 药物树脂浸渍  80-81
      3.2.2 三元相图制备  81
      3.2.3 微囊制备  81
      3.2.4 包衣工艺因素考察  81
      3.2.5 包衣处方因素考察  81-82
      3.2.6 正交设计优化处方  82
      3.2.7 优化处方制备药物树脂微囊的质量评估  82
    3.3 实验结果  82-88
    3.4 讨论  88-90
  4 本章小结  90-92
第五章 难溶性药物-阿昔洛韦药物树脂及其缓释生物粘附微囊的制备  92-114
  1 阿昔洛韦大鼠在体胃、肠吸收的研究  92-96
    1.1 实验原理  92
    1.2 实验方法  92-94
      1.2.1 阿昔洛韦小肠吸收测定方法及方法学考察  92
      1.2.2 酚红浓度的测定方法及方法学考察  92-93
      1.2.3 阿昔洛韦胃吸收测定方法及方法学考察  93
      1.2.4 大鼠在体药物吸收的研究  93-94
    1.3 结果  94-96
    1.4 讨论  96
  2 药物树脂的制备  96-101
    2.1 试验原理  96-97
    2.2 实验方法  97-98
      2.2.1 离子交换树脂预处理  97
      2.2.2 静态法制备药物-树脂  97
      2.2.3 动态法制备药物树脂  97-98
    2.3 实验结果  98-100
    2.4 讨论  100-101
  3 药物树脂中药物释放影响因素考察  101-103
    3.1 实验方法  101
      3.1.1 温度对释放的影响  101
      3.1.2 离子强度对释放的影响  101
      3.1.3 反离子种类对释放的影响  101
    3.2 结果  101-102
    3.3 讨论  102-103
  4 离子交换树脂生物粘附缓释微囊的制备  103-109
    4.1 实验原理  103
    4.2 实验方法  103-104
      4.2.1 药物树脂的浸渍  103
      4.2.2 三元相图的制备  103
      4.2.3 微囊制备具体工艺  103
      4.2.4 包衣处方因素考察  103-104
      4.2.5 体外粘附性考察  104
      4.2.6 正交设计优化处方  104
      4.2.7 优化处方制备药物树脂微囊的质量评估  104
    4.3 实验结果  104-109
    4.4 讨论  109
  5 阿昔洛韦生物粘附微囊在体动物生物粘附性的考察  109-112
    5.1 试验方法  109
      5.1.1 大鼠体内生物粘附试验  109
      5.1.2 犬体内生物粘附试验  109
    5.2 结果  109-110
    5.3 讨论  110-112
  6 本章小结  112-114
第六章 药物树脂微囊混悬剂的制备及稳定性考察  114-125
  1 药物树脂微囊混悬剂的制备  114-118
    1.1 实验方法  114-116
      1.1.1 药物树脂微囊性质研究  114-115
      1.1.2 混悬介质性质考察  115
      1.1.3 药物树脂微囊混悬剂的制备及质量评定  115-116
    1.2 结果  116-117
    1.3 讨论  117-118
  2 药物树脂缓释混悬剂体外释药影响因素  118-122
    2.1 实验方法  118-119
      2.1.1 pH  118-119
      2.1.2 转速  119
      2.1.3 离子强度  119
    2.2 结果  119-121
    2.3 讨论  121-122
  3 三种药物树脂微囊缓释混悬剂稳定性研究  122-124
    3.1 实验方法  122-123
      3.1.1 考察项目  122
      3.1.2 加速试验  122
      3.1.3 室温留样试验  122-123
    3.2 结果  123-124
  4 本章小结  124-125
第七章 三种药物树脂微囊混悬剂beagle犬体内药动学研究  125-152
  1 盐酸二甲双胍药物树脂微囊缓释混悬剂beagle犬体内药动学研究  125-133
    1.1 实验方法  125-126
      1.1.1 血浆样品处理方法  125
      1.1.2 体内血药浓度分析方法建立  125-126
      1.1.3 盐酸二甲双胍药物树脂微囊缓释混悬剂生物利用度实验设计  126
    1.2 结果  126-130
    1.3 药动学分析  130-133
      1.3.1 隔室模型拟和  130
      1.3.2 药动学参数计算  130-131
      1.3.3 相对生物利用度的计算  131
      1.3.4 生物等效性判定  131-132
      1.3.5 体内外相关性研究  132-133
    1.4 讨论  133
  2 盐酸氨溴索药物树脂微囊缓释混悬剂beagle犬体内药动学研究  133-141
    2.1 实验方法  133-135
      2.1.1 血浆样品处理方法  133
      2.1.2 体内血药浓度分析方法建立  133-134
      2.1.3 盐酸氨溴索药物树脂微囊缓释混悬剂生物利用度实验设计  134-135
    2.2 结果  135-138
    2.3 药动学分析  138-140
      2.3.1 隔室模型拟和  138
      2.3.2 药动学参数计算  138
      2.3.3 相对生物利用度的计算  138-139
      2.3.4 生物等效性判定  139-140
      2.3.5 体内外相关性研究  140
    2.4 讨论  140-141
  3 阿昔洛韦药物树脂微囊生物粘附缓释混悬剂beagle犬体内药动学研究  141-148
    3.1 实验方法  141-142
      3.1.1 血浆样品处理方法  141
      3.1.2 体内血药浓度分析方法建立  141-142
      3.1.3 阿昔洛韦药物树脂微囊生物粘附缓释混悬剂生物利用度实验设计  142
    3.2 结果  142-145
    3.3 药动学分析  145-148
      3.3.1 隔室模型拟和  145
      3.3.2 药动学参数计算  145-146
      3.3.3 相对生物利用度的计算  146
      3.3.4 生物等效性判定  146-147
      3.3.5 体内外相关性研究  147-148
    3.4 讨论  148
  4 全章讨论  148-150
  5 本章小结  150-152
第八章 pH敏感型药物树脂合成及其于脉冲制剂中的应用  152-158
  1 实验方法  152-153
    1.1 pH敏感型离子交换树脂的制备  152-153
    1.2 傅立叶红外光谱分析  153
    1.3 差示扫描量热法  153
    1.4 粒径分析  153
    1.5 药物树脂复合物的制备  153
    1.6 溶胀实验  153
    1.7 体外溶出实验  153
    1.8 含量测定  153
  2 结果与讨论  153-157
  3 本章小结  157-158
全文结论  158-161
致谢  161-162
作者简介  162-164
附录  164-171

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