学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

齐墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸衍生物的合成及其细胞毒活性的初步探讨

作　者: 冯菊红
导　师: 赵昱
学　校: 浙江大学
专　业: 药物分析学
关键词: 细胞毒活性 甘草次酸 齐墩果酸 熊果酸 酸衍生物 目标化合物 癌症 恶性肿瘤 烯酮 顺铂
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
下　载: 799次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


恶性肿瘤（Malignant neoplasm）,通称癌症,是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。将天然产物作为先导体,对其进行结构修饰、改造进而合成新的抗肿瘤药物是目前研究的热点。 五环三萜类化合物——齐墩果酸（oleanolic acid）、18β-甘草次酸（18β-glycyrrhetinic acid）和熊果酸（ursolic acid）广泛分布于植物界,显示出多种生物活性。它们的结构相似,且都具有抗肿瘤活性,能够抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭,并有诱导细胞凋亡的作用,对肿瘤细胞表现出较强的细胞毒活性。另外,齐墩果酸和熊果酸还能抑制大鼠巨噬细胞中的一氧化氮的释放,过量的一氧化氮的产生能在急性和慢性炎症过程中破坏正常的组织,这个现象与癌症的发生在机理上有着密切的联系。因此,齐墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸是潜在的癌症化学预防产物。 为了更详细研究这三类五环三萜的细胞毒活性与结构之间的关系,我们做了以下的工作:首先在母体结构的A环和（或）C环中引入烯酮结构,合成了通式为Ⅰ的衍生物ⅠO、ⅠG、ⅠU;在C环、D环上形成共轭的同环双烯结构和异环双烯结构,形成第二系列的化合物,通式为Ⅱ;第三系列衍生物（ⅢO、ⅢG、ⅢU）同时含有烯酮结构和烯丙基醇的结构;通式为Ⅳ的第四系列衍生物（ⅣO、ⅣU）含有多个羟基;在第一、第四系列化合物的基础上,我们合成了第五系列衍生物（ⅤO、ⅤG、ⅤU）,是含烯酮结构的多羟基化合物。全文共合成122个中间体和目标化合物,其中未见文献报道的化合物70个。 本研究以顺铂为阳性对照,对合成的所有化合物和中间体进行了七种肿瘤细胞株体外的细胞毒活性的评价。七种肿瘤细胞株包括人前列腺癌细胞（PC-3）,鼻咽癌细胞（CNE）,口腔上皮癌细胞（KB）,人肺癌细胞（A549）,人急性早幼粒细胞白血病细胞株（HL-60）、人肝癌细胞（BEL-7404）,人子宫颈癌细胞（Hela）。测试结果表明:所合成的部分化合物对这七种肿瘤细胞株的生长有较强的抑制作用。它们对肿瘤细胞株的半数有效抑制浓度IC50与顺铂的在同一数量级,有几个化合物的活性甚至强于顺铂。如代号为FengKB-009的化合物,它对KB细胞株的细胞毒活性IC50=7.09×10-8mol/L,是顺铂的91倍。

全文目录


中文摘要  8-9
英文摘要  9-10
第一章 立体依据  10-33
  第一部分 研究背景  10-24
    1.1 恶性肿瘤概况  10-11
    1.2 化学药物疗法的发展  11
    1.3 抗肿瘤药物的分类  11-15
      1.3.1 烷化剂类药物  12
      1.3.2 抗代谢类药物  12
      1.3.3 抗生素类药物  12-13
      1.3.4 植物来源药物  13-14
      1.3.5 激素类药物  14-15
      1.3.6 其他类药物  15
    1.4 抗肿瘤资源植物研究进展  15-16
      1.4.1 直接细胞毒活性  15-16
      1.4.2 免疫增强作用  16
    1.5 齐墩果酸、18β-甘草次酸和熊果酸及其衍生物的抗肿瘤活性研究进展  16-24
      1.5.1 抗肿瘤活性  17-21
      1.5.2 结构修饰  21-24
  第二部分 实验设计  24-28
    1.6 课题的提出  24-27
      1.6.1 含烯酮结构的化合物  24-25
      1.6.2 含共轭双烯结构的化合物  25
      1.6.3 含烯酮结构的烯丙醇化合物  25-26
      1.6.4 多羟基化合物  26
      1.6.4 含烯酮结构的多羟基化合物  26-27
    1.7 展望  27-28
  参考文献  28-33
第二章 含烯酮结构的衍生物的合成  33-53
  2.1 合成路线设计  33-36
  2.2 实验步骤  36-37
    2.2.1 生成羧酸甲酯的一般步骤  36
    2.2.2 生成甲基磺酸酯的一般步骤  36
    2.2.3 由甲基磺酸酯生成双键的一般步骤  36
    2.2.4 生成烯酮结构的一般步骤  36-37
  2.3 第一系列衍生物的中间体和产物的结构  37-39
    2.3.1 齐墩果酸衍生物  37-38
    2.3.2 18β-甘草次酸衍生物  38
    2.3.3 熊果酸衍生物  38-39
  2.4 实验部分  39-52
    2.4.1 仪器与试剂原料  39-40
    2.4.2 齐墩果酸衍生物IO-1～IO-18的制备  40-45
    2.4.3 18β-甘草次酸衍生物IG-1～IG-7的制备  45-47
    2.4.4 熊果酸衍生物IU-1～IU-17的制备  47-52
  2.5 讨论  52
  参考文献  52-53
第三章 含共轭双烯结构的衍生物的合成  53-64
  3.1 合成路线设计  53-54
  3.2 实验步骤  54
    3.2.1 二氧化硒氧化的一般步骤  54
    3.2.2 氢化铝锂还原的一般步骤  54
  3.3 第二系列衍生物的中间体和产物的结构  54-56
    3.3.1 齐墩果酸衍生物  54-55
    3.3.2 甘草次酸衍生物  55-56
  3.4 实验部分  56-61
    3.4.1 仪器与试剂原料  56
    3.4.2 齐墩果酸衍生物IIO-1～IIO-10的制备  56-59
    3.4.3 18β-甘草次酸衍生物IIG-1～IIG-6的制备  59-61
  3.5 讨论  61-63
  参考文献  63-64
第四章 含烯酮结构的烯丙基醇衍生物的合成  64-73
  4.1 合成路线设计  64-65
  4.2 实验步骤  65
    4.2.1 二氧化硒氧化的一般步骤  65
    4.2.2 水解生成烯丙基醇的一般步骤  65
  4.3 第三系列衍生物的中间体和产物的结构  65-66
    4.3.1 齐墩果酸衍生物  65-66
    4.3.2 18β-甘草次酸衍生物  66
    4.3.3 熊果酸衍生物  66
  4.4 实验部分  66-71
    4.4.1 仪器与试剂原料  66-67
    4.4.2 齐墩果酸衍生物IIIO-1～IIIO-5的制备  67-68
    4.4.3 18β-甘草次酸衍生物IIIG-1～IIIG-4的制备  68-70
    4.4.4 熊果酸衍生物IIIU-1～IIIU-4的制备  70-71
  4.5 讨论  71-72
  参考文献  72-73
第五章 含多羟基结构的衍生物的合成  73-90
  5.1 合成路线设计  73-74
  5.2 实验步骤  74-75
    5.2.1 双键氧化生成环氧化物的一般步骤  74
    5.2.2 环氧化物酸性条件下反应的一般步骤  74-75
    5.2.3 羰基还原的一般步骤  75
  5.3 第四系列衍生物的中间体和产物的结构  75-77
    5.3.1 齐墩果酸衍生物  75-76
    5.3.2 熊果酸衍生物  76-77
  5.4 实验部分  77-87
    5.4.1 仪器与试剂原料  77
    5.4.2 齐墩果酸衍生物IVO-1～IVO-21的制备  77-85
    5.4.3 熊果酸衍生物IVU-1～IVU-5的制备  85-87
  5.5 讨论  87-89
  参考文献  89-90
第六章 含烯酮结构的多羟基衍生物的合成  90-104
  6.1 合成路线设计  90-91
  6.2 实验步骤  91
  6.3 第五系列衍生物的中间体和产物的结构  91-93
    6.3.1 齐墩果酸衍生物  91-92
    6.3.2 18β-甘草次酸衍生物  92-93
    6.3.3 熊果酸衍生物  93
  6.4 实验部分  93-102
    6.4.1 仪器与试剂原料  93-94
    6.4.2 齐墩果酸衍生物VO-1～VO-9的制备  94-96
    6.4.3 18β-甘草次酸衍生物VG-1～VG-8的制备  96-99
    6.4.4 熊果酸衍生物VU-1～VU-8的制备  99-102
  6.5 讨论  102-103
  参考文献  103-104
第七章 生物活性评价  104-108
  7.1 化合物的生物活性评价  104
  7.2 化合物的体外细胞毒活性测定  104
  7.3 材料与仪器  104-105
  7.4 实验步骤  105
  7.5 实验结果  105-107
  7.6 讨论  107-108
第八章 齐墩果酸、甘草次酸和熊果酸及其衍生物的综述  108-124
  8.1 萜类化合物的概述  108-109
  8.2 齐墩果烷型  109-114
  8.3 乌苏烷型  114-117
  8.4 五环三萜类化合物的生源合成  117-118
  8.5 全合成途经  118-120
  参考文献  120-124
附录 1 谱图  124-139
附录 2 博士期间发表和待发表的文章及专利  139-140
致谢  140-141

相似论文

  1. RNA干扰抑制ERCC1对非小细胞肺癌化疗敏感性的影响（体外实验）,R734.2
  2. 培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌临床观察,R734.2
  3. NF-κB抑制剂PDTC（吡咯烷二硫代氨基甲酸盐）对非小细胞肺癌ASPP1、ASPP2表达的影响,R734.2
  4. 顺铂对小鼠肺癌细胞中P-糖蛋白表达的影响,R734.2
  5. 重组人血管内皮抑制素对人肺腺癌A549细胞ERCC1基因表达的影响,R734.2
  6. NF-κB抑制剂PDTC与顺铂对小鼠Lewis肺癌NF-κB和ASPP2表达的影响,R734.2
  7. 低剂量顺铂富集肝癌干细胞的实验研究,R735.7
  8. MicroRNA在非小细胞肺癌耐药细胞株A549/DDP中表达及作用机制的研究,R734.2
  9. 参麦注射液联合TP治疗卵巢癌的临床疗效观察,R737.31
  10. 雷帕霉素在顺铂诱导Hela细胞凋亡中的协同作用,R737.33
  11. 维生素C及其与抗肿瘤药物AS_2O_3、DDP联合对肺癌A549细胞的抑制与协同作用,R734.2
  12. 三氧化二砷联合顺铂对ACC-2细胞生长抑制作用研究,R739.91
  13. RNA干扰逆转HeLaB2/DDP细胞顺铂耐药的研究,R73-3
  14. NF-κB抑制剂PDTC对非小细胞肺癌细胞iASPP蛋白表达和JNK的影响,R734.2
  15. SP-4-84对人肝癌HepG2细胞株的化疗增敏研究,R735.7
  16. 顺铂减轻小鼠胰腺移植后缺血再灌注损伤,R657.5
  17. 玉屏风散对荷肝癌小鼠顺铂干预后免疫和脏器损伤的影响,R285.5
  18. 大蒜素对人卵巢癌细胞株A2780的作用及机制,R285
  19. 曲古抑菌素A对人胃癌细胞生长调控及顺铂增敏作用的实验研究,R735.2
  20. Cofilin-1在肺腺癌中的表达与顺铂耐药的关系,R734.2
  21. 冻融肿瘤疫苗联合顺铂对小鼠恶性黑色素瘤抗瘤作用的实验研究,R739.5

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
© 2012 www.xueweilunwen.com