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盐酸去氢骆驼蓬碱生物粘附缓释栓剂的研究

作　者: 王阳
导　师: 孙殿甲
学　校: 新疆医科大学
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 盐酸去氢骆驼蓬碱生物黏附栓剂粘膜渗透性制备释药特性粘附性能质量控制刺激性药物动力学
分类号: TQ463
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

目的:本文将新疆民族药骆驼蓬(Peganum harmala L.)的种子中提取分离得到的有效生物碱单体成分盐酸去氢骆驼蓬碱(Harmine·HCI;HM),制备成生物粘附缓释栓剂(bioadhesivesustained-release suppository),简称粘附栓,为了减少这一药物的胃肠道刺激反应,增加其在局部靶向部位的药量和滞留时间,拓宽该药的给药途经的目的,论文主要考查了盐酸去氢骆驼蓬碱对直肠粘膜的滲透性能;并对盐酸HM粘附栓的处方工艺;粘附栓的释药特性;粘附栓的粘附性能;粘附栓在动物体内经时过程进行了较为全面的研究探讨。给这一具有抗癌活性的药物经粘膜给药,用于临床局部治疗奠定了理论基础。盐酸HM生物粘附缓释栓剂的研究未见文献报道。方法:在盐酸HM的直肠粘膜渗透性研究中,本文将佐滕修二采用的Magnut’bath离体直肠药物渗透性能的实验方法进行了改进,首次建立了麦氏浴槽动态灌流方法用于粘膜渗透性研究。并采用麦氏浴槽动态灌流实验方法,考察了HM对常用动物新西兰兔和Wistar大鼠直肠粘膜的渗透性,同时,考察了药物浓度和药液pH值对直肠粘膜渗透性的影响。在盐酸HM生物粘附缓释栓的制剂学研究中,首先应用DSC-TG联用技术进行了药物与辅料相互作用研究;单因素考察了水溶性基质PEG不同分子量配比所组成的栓剂的物理性能;均匀试验设计通过较少的实验次数对不同处方组成成分进行了全面的筛选;在盐酸HM生物粘附缓释栓的释药特性研究中,首次建立并采用转蓝外包被半透膜的方法,用于水溶性栓剂的释放特性研究,考察了转蓝转速和溶出介质pH值等对其释放特性的影响;在盐酸HM生物粘附缓释栓的粘附特性研究中,尝试采用亚甲兰直肠染色的体内粘附性测定方法,直观地观察到粘附栓在动物体内的扩散状况,并将颗粒剂体外新肠医科大学俘士学位论文粘附力测定方法用于粘附栓剂粘附力的评价;在盐酸HM生物粘附缓释栓的刺激性研究中,将粘附栓组、空白基质组、对照组的直肠组织剥离固定,采用H一E染色,石蜡包埋切片,在光镜下观察盐酸HM粘附栓剂对粘膜的刺激性。在盐酸HM生物粘附缓释栓的体内经时过程研究中,采用HPLC法测定血药浓度,与口服胶囊剂进行对照,研究了粘附栓在兔体内的药物动力学过程。3p87软件提取药动学参数,L一R法计算药物在兔体内的吸收分数,与体外累积溶出百分率进行了相关性研究。结果:粘膜渗透性研究结果表明:盐酸HM直肠粘膜渗透速率与药物浓度成正比,J=0.2330C+0.0928(r=0.9999)符合一级动力学过程,并说明盐酸HM透过直肠粘膜的转运方式为被动扩散,转运途径为穿过细胞途径进行转运。在研究中麦氏浴槽动态灌流装置能更好地反映药物的直肠吸收过程,且实验结果的重现性优于静态法。盐酸去氢骆驼蓬碱生物粘附缓释栓的制剂学研究结果,经单因素和均匀设计实验及验证实验和综合分析得到优化的栓剂处方和工艺,按该处方和工艺制备的粘附栓外观均匀光润,融变时限、重量差异等均符合《中国药典》关于栓剂的有关要求。释药特性的试验结果表明,在转速50r/min,转蓝外加半透膜,溶出介质为蒸馏水,pH为5.8的实验条件下,能比较好的反映出粘附栓的释药特性,其释药特性符合Ritger·peppas方程,即:InQ=1 .066Int一2.568,分段拟合后的结果表明栓剂在开始释药速度,药物随水溶性基质的溶解快速释放:后段随粘性材料的溶胀,凝胶层增厚而释药速度较慢,比较符合粘附栓剂的释药特性。粘附性能实验结果表明粘附栓剂体内直肠染色范围明显小于未加入卡波普的栓剂,体外粘附性研究数据表明,粘附栓剂的Bs%为61.1到6.51,未加入卡波普栓剂的Bs%为22.7巧.39两者之间有显著性差异(P<0.05).刺激性实验发现HM粘附栓作用下的直肠粘膜有炎细胞侵润和粘膜轻微充血的现象,而空白基质组无此现象,说明粘附栓具有轻微的粘膜刺激性。体内经时过程研究结果表明,HM粘附栓组和胶囊剂组的药物动力学过程可用二室开放模型拟合,平均滞留时间(mean residence抽要timc;MRT)为29.59h,远远高于盐酸HM胶囊剂组(MRT为3.787h) (p<0·001),HM粘附栓的AUC为互巡丝(“g/ml)h,Tp。。k为o·6047h,cma、为0.7026 pg/ml。粘附栓的相对生物利用度为146.1一%。按L一R法计算兔体内吸收分数(F),将栓剂的体外累积释放百分率(Q)与体内吸收分数进行相关性回归,回归方程为F=0.5082Q+24,7289 (r=0.9032),统计学检验p<0.001,表明两者相关性显著。结论:本文对盐酸去氢骆驼蓬碱粘附栓进行了有益的探索,直肠粘膜渗透性研究为粘附栓的剂型设计奠定了基础,说明将盐酸HM制备成粘附栓剂是可行的;制剂学研究确立了粘附栓剂的处方工艺,经释药特性、粘附性能和质量控制考查,证实该粘附栓剂符合剂型设计的要求,达到了体外缓释和粘附的作用:体内药动学研究进一步证实了该栓剂的缓释作用,而体内外相关性实验可以认为建立的释放度测定方法和条件基本可行,能在一定程度上控制制剂的内在质量。这一系列研究为这一药物的进一步开发奠定了科学的基础。关键词盐酸去氢骆驼蓬碱:生物勃附栓剂;粘膜渗透性:制备; 释药特性:粘附性能:质量控制;刺激性;药物动力学一3一

全文目录

论文：盐酸去氢骆驼蓬碱生物粘附缓释栓剂的研究  4-97
  摘要  4-7
  ABSTRACT  7-10
  正文  10-97
    前言  10-20
    第一部分盐酸去氢骆驼蓬碱对动物直肠粘膜的渗透性研究  20-33
      实验仪器与材料  21
        1．仪器与材料  21
        2．实验动物  21
      实验方法与结果  21-29
        1．含量测定方法的建立  21-24
        2．药物直肠粘膜的渗透实验  24-29
      讨论  29-32
      小结  32-33
    第二部分盐酸去氢骆驼蓬碱生物粘附栓剂制剂学研究  33-70
      实验仪器与材料  34-35
        1．仪器  34
        2．试剂与药品  34
        3．实验动物  34-35
      实验方法与结果  35-62
        1．与处方设计有关的辅料与主药相互作用研究  35-39
        2．盐酸HM生物粘附栓剂的处方和工艺设计  39-44
        3．盐酸去氢骆驼蓬碱粘附栓置换价的测定  44-45
        4．生物粘附栓的质量控制  45-46
        5．生物粘附栓的质量评价研究  46-62
          5．1 生物粘附强度测定  46-50
          5．2 释放特性的研究  50-60
          5．3 粘膜刺激性研究  60-62
      讨论  62-69
      小结  69-70
    第三部分盐酸去氢骆驼蓬碱生物粘附栓剂体内药动学研究  70-82
      实验仪器与材料  70-71
        1．仪器  70
        2．药品与试剂  70-71
        3．实验动物  71
      实验方法与结果  71-80
        1．盐酸去氢骆驼蓬碱血药浓度测定方法的建立  71-74
        2．家兔体内药物动力学试验  74-78
        3．体内外相关性研究  78-80
      讨论  80-81
      小结  81-82
    第四部分实验结论  82-85
    参考文献  85-96
    致谢  96-97
综述：栓剂的研究进展  97-107
  参考文献  104-106
  研究生简历  106-107

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