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雌二醇对大鼠心脏成纤维细胞MMPs/TIMPs的影响及其与高血压左室肥厚关系的研究

作　者: 杨学东
导　师: 赵连友
学　校: 中国人民解放军第四军医大学
专　业: 内科学
关键词: 心脏成纤维细胞 基质金属蛋白酶 组织金属蛋白酶抑制因子 －6－雌二醇 心肌纤维化 左室肥厚 高血压病
分类号: R541.3
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要


目前认为，左室肥厚是影响高血压病（EH）患者病残率和病死率的一个强烈的独立危险因素。因此，逆转左室肥厚已成为当前治疗EH的重要目标之一。左室肥厚的细胞病理学基础不仅表现在心肌实质细胞的肥大，还有心脏成纤维细胞（CFs）的过度增殖和细胞外基质（ECM）大量沉积，导致心肌纤维化。EH心肌纤维化可引起心室功能不全、冠脉储备下降和严重的室性心律失常，使EH患者发生心力衰竭和猝死的危险显著增加。业已证实，体液因素是诱导心肌纤维化的主要因素。流行病学资料显示，EH左室肥厚患者的病死率与性别显著相关，男性病死率显著高于女性，表明EH左室肥厚患者的预后与雌激素水平有关。临床资料证实，在标准降压治疗基础上给予绝经后EH患者17β—雌二醇（E2）可使左室重量进一步降低，表明E2可能具有逆转左室肥厚的作用。迄今，雌激素在左室肥厚发生中作用的问题尚不十分清楚。文献报道，E2可抑制CFs增殖和胶原合成功能，但是E2是否影响心脏ECM降解，尚无相关文献报道。本课题研究E2对CFs的基质金属蛋白酶（MMPs）与组织金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）的作用，探讨雌激素对心脏ECM降解的影响，旨在为EH心肌纤维化提供新的认识，也为EH左室肥厚的防治开辟新的途径和提供理论依据。 本研究以培养的雌性、雄性成年Sprague-Dawley（SD）大鼠CFs为实验模型，采用明胶酶谱、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白免疫印迹 ＄＠Y4k＃f4t％（6＃一 （Western blot）等技术，分别观察：（1）E。对雌性、雄性大鼠 CFs培养上清明胶酶活性的影n阶（2）EZ对雌性、雄性大鼠CFS MMP－l、MMP－2 SRNA水平的影响；（3）E。对雌性、雄性大鼠 CFs TIMP－l、TIMP－2 mRNA水平的影响：（4）EZ对雌性、雄性大鼠 CFS MMPI和 TIMP－l蛋白水平的影响。 研究结果显示：门）雌性大鼠乙醇对照组与空白对照组间CFS明胶酶活性无显著性差异（P＞0，仍）＊在10“’＊、10－＊气10－＊戈10－＊气10“＊M＆干预组，雌性大鼠CFS明胶酶活性比空白对照组分别增加（4士11）％、（6上13）％、（66114）O、（8311）0和（90I180，与乙醇对照组比较均具有显著性差异（均＊＜0刀1）。（二）雄性大鼠乙醇对照组与空白对照组间＊k 明胶酶活性无显著性差异（P＞0刀5）。在 10’＊、10－＊、10“＊、IO’＊、10“＊M E＊于预组，雄性大鼠 CFS明胶酶活性比空白对照组分别增加ps i4）o／3415)o／83I6)O／ 士6)O和（ 10士10）％，与乙醇对照组比较均具有显著性差异（均P＜0刀1人门）雌性大鼠空白对照组、乙醇对照组和 10“”、10－＼ 10”‘、10”乙 10“‘M E。干预组的 CFs MMP－lmRNA水平分别为 0．25士0刀2、0．23士0刀3、0．26士0刀2、0卫7士0．02、0．34士0．03、0。38士0，04和 0．42士0．04，其中空白对照组与乙醇对照组间无显著性差异(P＞0．05L 10’‘M E。干预组 CFs MMP4 水平与空白对照组比较差异显著u叩．05人 10‘7、10”6M E。于预组 MMP上＜删A水平与空白对照组比较有非常显著性差异（均P＜0刀1）。（4）雄性大鼠空白对照组、乙醇对照组和 10“’0门＼ 10”＼ 10“乙 10’6M E。干预组的 CFS MMPl水平分别为 0．24i0．02、0．23i0．02、0．27士0．03、0．26士0．03、0．32士0．03、0．39上0刀5 和 0．45土0．04，其中空白对照组与乙醇对照组间无显著性差异 (P＞0刀5人 10“SM EZ干预组 MMP＊ 水平与空白对照组比较差异显著 (尸＜0刀5L 10”乙 10”‘M EZ干预组MMP二 水平与空白对照组比较有非常显著性差异（均 P＜0．01）。（5）10”‘’、10”9、10“‘、10－’、10－‘M E。对大鼠CFs MMPJ 水平的上述影liN均无显著性别差异（均 P＜0．05＼“）雌性大鼠转录因子激活蛋白一1（Apl）抑制剂姜黄素＋10”’M EZ组的 CFSMMPI mRNA水平（0二5土0＊3）较 10－’M E。组（0．38士0刀4）显著降低 (尸＜0刀1人（7）雄性大鼠姜黄素＋10－’M E。组的 CFS MMP八 水平①．24 －4－ ＄Q了6天亏您士6（妨土一士0．02）较10”M比组（0．39士0．05）显著降氏（尸功刀1）。（8）恤大鼠空白对照组、乙醇对照组和 10”10＊“9＊”8＊0”7门0”‘M EZ干预组的 CFS MMPZmRNA水平分别为0．49士0刀l、0．50士0刀2、0．54士0刀2、0．62士0刀2、0．68士0．02、0．67士0．03和 0．70士0．03，其中空白对照组与乙醇对照组间无显著性差异(P＞0．05人 10“”M E。干预组 MMP毛 m洲A水平与空臼对照组比较有显著性差异(P＜0刀5人10“＼10“＼10”乙10”‘M氏干预组＊M卜2 m RNRNA水平与空白对照组比较有非常显著性差异（均尸＜0刀1）。（9）雄性大鼠空白对照组。乙醇对照组和10”’＼10“＼10“8、10“乙10“‘ME。干预组的CFsMMPZmRNA水平分别为 0．sl士0．02、0．50土001，0．55土0刀1，0石4上0刀2、0．67士0刀2，0石8士0刀2和 0．71士0刀3，其中空?

全文目录


缩略词表  5-7
中文摘要  7-12
英文摘要  12-16
前言  16-18
文献回顾  18-53
材料方法  53-67
结果  67-82
讨论  82-91
小结  91-92
致谢  92-93
参考文献  93-119
综述  119-127
参考文献  127-131

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 心脏疾病 > 高血压性心脏病
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