学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

化学产品设计中的结构—性能关系：药物控释系统

作　者: 郭新东
导　师: 钱宇
学　校: 华南理工大学
专　业: 化学工程
关键词: 化学产品设计结构-性能关系药物传输系统胶束介观模拟
分类号: TQ460.6
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
下　载: 351次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

利用化学产品工程的理论和方法,依据目标药物性质和最终的性能要求,设计了新型的纳米胶束药物传输系统,多尺度探讨了体系的微观、介观结构与性能之间的关系。纳米胶束药物传输系统属于复杂的多相多组分体系,其性能不仅与载体材料、药物等组分的性质有关,还由体系微/介观结构、药物与载体相容性等决定。因此,研究系统微/介观结构与性能的关系对药物传输系统的设计与开发具有重要的意义。针对疏水性化学药物的性质,以及细胞内外pH值的差异,以疏水性药物阿霉素(doxorubicin, DOX)为模型药物,设计并合成了胆固醇-组氨酸-精氨酸三嵌段多肽共聚物作为药物的载体材料。该共聚物在溶液中通过自扩散形成纳米胶束,其中,胆固醇构成胶束的内核,用来装载疏水性DOX;组氨酸作为pH敏感层,在pH 7.4(人体正常血液环境)下表现为疏水性,也可用来包载药物,同时使胶束结构紧密,控制药物的释放,而在pH 5.0(细胞内涵体pH值环境)下表现为亲水性,使胶束由紧密结构向松散结构转变,为DOX的释放提供了扩散通道,加速DOX的释放;精氨酸基团具有细胞穿透功能,分布于胶束的外表面,增强胶束穿过细胞膜进入细胞的能力,进而提高药物的利用率。利用介观模拟方法研究了载体材料多肽分子与药物之间的相互作用、药物在胶束中的分布状况以及pH值对胶束结构的影响等。制备了载阿霉素胶束,并对其结构和性能进行了表征,包括载药胶束的结构形态、粒径分布、zeta电位、pH敏感性、释药性能以及毒性评价等。运用数学模型,对阿霉素的释放曲线进行了理论分析,探讨了影响药物释放的主要因素。基因作为一类特殊的药物,与传统药物相比,具有作用特异、靶向性好、敏感、毒副作用低等诸多优点,近年来在肿瘤治疗上也取得了长足的进展。本研究将胆固醇-组氨酸-精氨酸三嵌段多肽共聚物胶束也用于基因的传输。其中,组氨酸具有内涵体释放DNA的功能;通过控制pH值,使精氨酸带正电荷,与DNA通过静电结合形成稳定的复合物,另外,精氨酸还具有细胞穿透功能,可有效提高基因表达效率。另外,本研究设计并合成了具有alpha螺旋结构的多肽作为基因的载体材料。具有alpha螺旋结构的多肽可有效穿透细胞膜而不引起细胞毒性,进而增加基因表达效率。设计的alpha螺旋结构的多肽主链由CKHLAKALAKALAC构成,其中半胱氨酸(C)可通过二硫键相互交联,形成具有alpha螺旋状的主链结构,支链由组氨酸(H)、赖氨酸(K)、天冬氨酸(N)和RGD靶向基团构成,其中H用于内涵体释放DNA,K用于提供正电荷与DNA结合,N的作用是为靶向基团提供作用空间。本文对以上两种多肽聚合物及其载基因复合体的结构和性能进行了研究,包括复合体结构形态、粒径分布、与基因结合强度、多肽二级结构等,并在HepG2、HEK293和4T1三种细胞系中评价了多肽对基因的表达效率和毒性。本文还运用介观模拟的方法详细探讨了药物传输系统的结构-性能关系,直观描述实验难以观察到的现象,以协助药物传输系统的设计与开发,有效缩短开发周期。以疏水性药物紫杉醇为模型药物,研究了聚乙二醇-聚乳酸( poly(ethylene oxide)-b-poly(lactide), PEO-b-PLA)载药体系的介观相行为和载药颗粒微观结构-性能的关系。根据组分配比对载药微颗粒形貌的影响,绘制了PEO-b-PLA载阿霉素体系的相图,研究了聚合物旋光性和分子量对载药微颗粒微结构的影响,并根据载药颗粒微观结构预测其释放行为。以疏水性药物硝苯地平为模型药物,PLA为载体,聚乙烯醇(poly vinyl alcohol, PVA)为稳定剂,研究了药物、PLA和PVA含量对载药微颗粒形貌的影响,获得形成球形载药颗粒的参考配方,并提出载药颗粒形成的机理模型。本研究将实验分析、计算机模拟和理论分析相结合,深入探讨了药物传输系统中微/介观结构与宏观性能之间的关系,为药物传输系统的产品设计与开发提供了新的设计思路和方法。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-28
第一章绪论  28-52
  1.1 化学产品工程的理论与方法  28-32
    1.1.1 化学产品工程的概念及发展历程  28-30
    1.1.2 化学产品工程的研究方法  30-31
    1.1.3 化学产品的结构-性能关系  31-32
  1.2 药物传输系统  32-42
    1.2.1 药物传输系统简介  32-35
    1.2.2 聚合物载药胶束传输系统  35-42
  1.3 计算机模拟在化学产品设计中的应用  42-49
    1.3.1 量子力学  43-44
    1.3.2 分子动力学  44-46
    1.3.3 蒙特卡罗方法  46-48
    1.3.4 介观模拟  48-49
  1.4 本课题的研究思路和研究内容  49-52
    1.4.1 研究思路  49-50
    1.4.2 研究内容  50-52
第二章实验技术与模拟方法  52-69
  2.1 实验试剂和仪器  52-56
    2.1.1 实验试剂  52
    2.1.2 药物的性质  52-55
    2.1.3 实验仪器和设备  55-56
  2.2 材料及载药颗粒性质表征  56-62
    2.2.1 MALDI-TOF 分析多肽分子量  56
    2.2.2 临界胶束浓度的测定  56-57
    2.2.3 载药颗粒粒径及zeta 电位的分析  57
    2.2.4 载药颗粒形貌表征  57
    2.2.5 X-射线粉末衍射分析  57-58
    2.2.6 药物浓度的测定  58-60
    2.2.7 胶束的载药量  60
    2.2.8 载药胶束的体外释放  60
    2.2.9 圆二色谱分析  60-61
    2.2.10 多肽/DNA 复合体的制备  61
    2.2.11 琼脂糖凝胶电泳分析  61
    2.2.12 细胞培养  61-62
    2.2.13 基因表达  62
    2.2.14 细胞毒性测试  62
  2.3 模拟方法  62-67
    2.3.1 DPD 原理  63-64
    2.3.2 DPD 中相互作用参数的确定  64-65
    2.3.3 分子动力学模拟计算珠子间的相互作用参数  65-67
  2.4 本章小结  67-69
第三章用作药物载体的胆固醇多肽的分子设计与合成  69-90
  3.1 胆固醇多肽分子的设计  69-73
  3.2 载药胶束结构-性能的初步评价  73-78
    3.2.1 粗粒化模型及模拟参数的建立  73-75
    3.2.2 DOX 载药胶束体系中各链段间的相互作用  75
    3.2.3 胆固醇多肽胶束的形成  75-76
    3.2.4 DOX 在胶束中的分布状况  76-77
    3.2.5 pH 值对胶束结构的影响  77-78
  3.3 胆固醇多肽的合成及表征  78-80
  3.4 胆固醇多肽胶束作为DOX 载体的体外释放研究  80-87
    3.4.1 临界胶束浓度  80-81
    3.4.2 载药胶束的粒径、表面电位及形态  81-83
    3.4.3 载药胶束的体外释放  83-85
    3.4.4 载药胶束的释放机理模型研究  85-87
  3.5 载体材料及载药胶束的毒性评价  87-89
  3.6 本章小结  89-90
第四章用作基因载体的多肽胶束和螺旋状结构多肽的分子设计与合成  90-114
  4.1 胆固醇多肽自扩散形成胶束作为基因载体  91-100
    4.1.1 核-壳结构胶束作为基因载体的分子设计、制备及表征  91-92
    4.1.2 胶束/DNA 复合体的粒径及zeta 电位  92-94
    4.1.3 琼脂糖凝胶电泳检测胶束与基因结合强度  94-95
    4.1.4 胆固醇多肽胶束作为载体的基因表达  95-98
    4.1.5 胶束/DNA 复合体毒性评价  98-100
  4.2 螺旋状结构多肽作为基因载体  100-113
    4.2.1 多肽分子的设计、合成及表征  100-103
    4.2.2 交联多肽的制备、表征及结构分析  103-104
    4.2.2 圆二色谱检测多肽分子的螺旋性  104-105
    4.2.3 多肽/DNA 复合体的粒径及zeta 电位  105-107
    4.2.4 琼脂糖凝胶电泳检测多肽与基因结合强度  107-108
    4.2.5 螺旋状多肽作为载体的基因表达  108-110
    4.2.6 多肽/DNA 复合体毒性评价  110-113
  4.3 本章小结  113-114
第五章载药胶束的相行为、微结构及形成机理：介观模拟  114-152
  5.1 紫杉醇载药系统在两种溶剂下的相行为  114-125
    5.1.1 粗粒化模型的建立及模拟参数的确定  115-118
    5.1.2 紫杉醇载药胶束在两种溶剂下的介观结构  118-119
    5.1.3 溶剂组成对球形颗粒形成的影响  119-121
    5.1.4 溶剂组成对柱状颗粒形成的影响  121-122
    5.1.5 溶剂组成对层状颗粒形成的影响  122-124
    5.1.6 紫杉醇载药系统在水和DMF 混合溶剂中的相图  124-125
  5.2 两亲聚合物胶束作为紫杉醇药物载体微观结构-性能的研究  125-135
    5.2.1 粗粒化模型的建立及模拟参数的确定  126
    5.2.2 紫杉醇在水和DMF 混合溶剂中的微观结构  126-129
    5.2.3 两亲聚合物形成球形胶束  129
    5.2.4 聚合物旋光性对紫杉醇在微颗粒中分布的影响  129-132
    5.2.5 聚合物分子量对紫杉醇在微颗粒中分布的影响  132-135
  5.3 聚合物载药微球形成机理的研究  135-150
    5.3.1 粗粒化模型的建立及模拟参数的确定  135-137
    5.3.2 聚合物载药球形颗粒的形成条件  137-143
    5.3.3 球形载药颗粒形成机理的探索  143-150
  5.4 本章小结  150-152
结论与展望  152-156
参考文献  156-176
附录A. 符号说明  176-178
附录B. 原始实验数据  178-183
攻读博士学位期间取得的研究成果  183-186
致谢  186

化学产品设计中的结构—性能关系：药物控释系统

内容摘要

全文目录

相似论文