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低分子肝素对大鼠非酒精性脂肪肝炎干预作用基础研究

作　者: 孙林林
导　师: 石军
学　校: 山东大学
专　业: 内科学
关键词: 非酒精性脂肪性肝炎低分子量肝素肿瘤坏死因子-α 动物模型高脂饮食
分类号: R575.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的：建立并研究高脂肪饮食导致大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的动物模型。在非酒精性脂肪性肝炎模型时期,采用低分子量肝素对模型进行干预,观察低分子量肝素干预作用。并为后续研究低分子量肝素对大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的干预作用准备动物模型。方法：模型的建立阶段：雄性SD大鼠60只,随机分成正常对照组30只和模型组30只,分别给予普通饲料与高脂饲料,于第4、第8及12周末正常组与对照组随机处死10只。分别检测血清学指标,取肝组织做HE染色及Masson染色,应用图像分析法对Masson染色进行纤维化面积半定量分析。低分子量肝素干预阶段：雄性SD大鼠40只,随机分为正常对照组(n=10)及模型组(n=10),模型组喂以高脂饮食共8周；其余20只在高脂饮食8周后分为低分子肝素低剂量治疗组(n=10),在继续高脂饲料喂养的基础上,加用低分子量肝素治疗(50IU/kg/d);低分子肝素高剂量治疗组(n=10),在继续高脂饲料喂养基础上,加用低分子量肝素治疗(200IU/kg/d),共治疗2周。结果：模型建立阶段：两组大鼠体重均增加,8周时肝指数(肝重/体重%)明显升高,血清胆固醇及总甘油三酯8周开始与正常对照组相比有统计学差异。转氨酶不同时间点均有升高,8周及12周与正常对照组相比有统计学差异。高脂饮食4周末,HE染色可见肝小叶结构完整,汇管区见少量炎症细胞浸润,无病理性纤维化发生。8周时,大鼠肝组织光镜下见肝小叶结构紊乱,脂肪变的肝细胞数占总细胞数的1/3—2/3,且出现碎屑样坏死,汇管区有单核细胞浸润,炎症活动度计分明显高于对照组。造模12周,大鼠肝组织达中至重度肝细胞脂肪变性,肝细胞肿大,且可见小叶炎症,炎症细胞以单个核细胞浸润为主,可见以中央静脉为中心的坏死条带延伸。12周,纤维化面积增大,肝小叶结构消失,窦周隙纤维增生明显,几乎充满窦周隙,增生的纤维形成粗条索状包绕汇管区并向肝小叶间及肝内、肝小叶中心延伸。Masson染色纤维化半定量显示模型组纤维化面积明显增大,12周后肝组织纤维化面积与正常对照组比较差异有统计学意义。低分子量肝素干预阶段：LMWH治疗后镜下肝小叶结构较完整,肝细胞再生明显,虽可见脂肪变肝细胞,但脂肪变程度及炎症细胞的浸润程度较模型组明显减轻。在改善肝细胞脂肪变及炎症发生方面,LMWH高剂量治疗组作用明显。经过2周治疗后,低剂量组在改善脂质堆积方面的作用较差,与模型组相比无统计学意义而用高剂量治疗的大鼠血清甘油三酯,总胆固醇较模型组显著下降,且差异有统计学意义。模型组血清中TNF-α的水平较正常组明显升高且有统计学意义,与模型组相比,经LMWH治疗后两组血清中TNF-α的水平均降低,且呈剂量依赖性。结论：1.造模8周,达非酒精性脂肪性肝炎的诊断标准,为低分子量肝素干预治疗提供模型。2.造模12周,成功建立了非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化模型。3.低分子量肝素能够抑制肝脏慢性炎症的发生,减少脂质在肝脏中的堆积,有治疗非酒精性脂肪性肝病的作用。其作用机制可能是调节血脂,降低血清中TNF-α的水平。4.低分子量肝素作用效果与剂量相关,低分子肝素高剂量组(200IU/kg/d)在抑制肝脏慢性炎症,改善肝脏胆固醇及甘油三酯蓄积方面较低剂量组(50IU/kg/d)作用明显。

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中文摘要  6-9
ABSTRACT  9-12
主要符号及缩略语表  12-13
前言  13-15
第一部分非酒精性脂肪性肝病动物模型研究  15-26
  材料与方法  15-20
  结果  20-22
  讨论  22-25
  结论  25-26
第二部分低分子量肝素对动物模型干预作用研究  26-35
  材料与方法  26-30
  结果  30-32
  讨论  32-34
  结论  34-35
综述  35-41
附图表  41-47
参考文献  47-52
致谢  52-53
攻读硕士学位期间发表的论文  53-54
学位论文评阅及答辩情况表  54

低分子肝素对大鼠非酒精性脂肪肝炎干预作用基础研究

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