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胸心外科临床转化研究：心肺损伤机理与保护的动物实验

作　者: 郑亮
导　师: 陈亦江
学　校: 南京医科大学
专　业: 外科学
关键词: 心肺损伤 rhEPO 缺血再灌注 南京医科大学 pretreatment erythropoietin 线粒体功能 心肌细胞凋亡 血浆 mitochondria 博士学位论文 主动脉瓣置换 心功能不全 动物实验 stenosis reperfusion 浓度 aortic 心肌保护 急性肺损伤
分类号: R654.2
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
下　载: 28次
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内容摘要


胸心外科医生、科学家,凭借他们敏锐的洞察力将临床经验和生命科学结合起来,把新的科学发现转化为临床治疗手段,为人类健康事业服务。这个崭新的领域被称为“转化科学”。主动脉瓣狭窄是心脏瓣膜疾病中最常见的类型,在65岁以上人群中发病率为3%。通过外科手段进行主动脉瓣置换是目前治疗严重主动脉瓣狭窄的唯一选择,5年生存率达到60-70%。然而,对于合并重度心功能不全的主动脉瓣狭窄的患者,死亡率和长期的恢复都无法令人满意,并且仅有少部分人能承受手术。此外,在体外循环过程中的肺缺血再灌注急性损伤进一步增加了病人的手术风险,尤其是在婴儿及小儿的先天性心脏病手术中。本论文的主要目的是通过分子生物学手段,利用动物模型来研究主动脉瓣狭窄引起的心衰以及缺血再灌注引起的急性肺损伤,从而进一步探索具有治疗潜力的药物,来预防心肺损伤,以达到改善患者术后恢复,减少死亡率的目的。第一部分主动脉瓣狭窄疾病手术前心肌肥大和心肌保护的研究目的:我们假设在手术前使用rhEPO治疗可以改善主动脉瓣狭窄患者的身体状况,使他们能更好的适应主动脉瓣置换手术,尤其是那些合并有贫血或者心功能不全的病人。在本研究中,我们利用主动脉瓣上狭窄的小鼠动物模型,验证该假说。方法:成年雄性C57BL/6J小鼠被随机分为主动脉瓣狭窄手术组(AS)和假手术组(Sham)。使用rhEPO或者生理盐水皮下给药治疗AS小鼠4周。在第4周末二维心脏超声检测心功能。检测血细胞比容以及血浆和左心室组织内的TNFα及IL-10的浓度。同时检测分析心肌细胞肥大、凋亡以及相关的细胞内信号通路。结果:AS小鼠表现出明显的心肌肥大、肺淤血和左心功能不全。AS小鼠的血浆和心肌中的TNFα明显升高;同时IL-10在心肌中表达下降,在血浆中不变。AS小鼠心肌组织中的心肌细胞凋亡率,cleaved caspase3的表达,NF-κB以及p38-MAPK的激活均显著增高。rhEPO升高了血细胞比容,并且不能预防心肌肥大的发展。但是,rhEPO减少心肌细胞凋亡;阻止TNFα的增高以及NF-κB和p38-MAPK的激活;阻止肺湿重的增加、LVEF和LVFS的减少;以及减轻LVDd和LVDs的扩大。结论:外源性的rhEPO治疗在主动脉瓣狭窄引起的心脏肥大的失代偿期具有心脏保护作用。其保护机制可能是通过抑制NF-κB的激活,抑制p38-MAPK的磷酸化,抑制TNFα的产生,最终减少心肌细胞的凋亡。第二部分缺血再灌注后急性肺损伤的机制及其保护的研究目的:心脏外科体外循环过程中的缺血再灌注导致肺的急性损伤,尤其以婴幼儿心外科手术时明显。自由基清除剂edaravone被证明在中风病人中具有脑保护作用。本研究的目的是,比较成年兔和婴幼儿兔在缺血再灌注过程中的急性肺损伤,研究edaravone预处理是否能减轻婴幼儿兔的肺缺血再灌注损伤。方法:婴幼儿兔(15-21天)和成年兔(5-6月)分别被随机分为缺血再灌注组(IR)和假手术组(Sham)。将edaravone (1mg/kg)或生理盐水在缺血前5分钟通过耳缘静脉给药处理婴幼儿兔缺血再灌注组。右肺门阻断1小时后,开放再灌注4小时,建立单肺缺血再灌注模型。收集肺组织标本用于组织形态学检测(光镜和电镜)和线粒体功能的生物学检测。血标本用于检测血浆中TNFα和IL-1β的浓度。结果:与成年兔比较,婴幼儿兔的肺表现出更多的白细胞浸润、水肿、以及肺泡上皮和内皮细胞肿胀。婴幼儿肺的线粒体损伤更为严重,反映在线粒体肿胀率和膜电位显著降低,线粒体内游离钙离子浓度显著增高,ROS-HR和MDA增高,SOD和GSH-PX降低。缺血再灌注过程中TNFα和IL-1β的血浆浓度增高,同时伴有肺组织中MyD88和NF-κB表达增高,婴幼儿兔更为明显。Edaravone预处理减少ROS-HR和MDA的产生,增加GSH-PX和SOD的活性,从而减轻线粒体和肺组织的破坏。Edaravone预处理的婴幼儿兔表现出更高的存活率。结论:婴幼儿肺在缺血再灌注过程中表现出更严重的损伤,可能和缺血再灌注时较低的抗氧化应激能力以及产生过多的活性氧簇有关。Edaravone预处理可以减轻婴幼儿肺线粒体的缺血再灌注损伤。

全文目录


Abbreviations  7-9
摘要  9-12
Abstract  12-17
General background  17-23
  Translational research  17-19
  Translational research topics in the field of thoracic and cardiovascular surgery  19-23
Part I Cardiac Hypertrophy and Cardioprotection in a Mouse Model of Aortic Stenosis  23-41
  Aortic Stenosis and Cardiac Hypertrophy  24-27
  Mechanism of aortic stenosis-induced cardiac hypertrophy and heart  27-31
  Current Treatments of Aortic Stenosis  31-34
  Animal Models of Aortic Stenosis  34-36
  Erythropoietin  36-39
  Current Challenges and Our Hypothesis  39-41
Aims of the studies  41-42
Methods  42-50
Results  50-62
Discussion  62-74
  Lesson 1: Recombinant human erythropoietin prevents left ventricula dysfunction and reduces left ventricular dilation induced by aortic stenosi  65-66
  Lesson 2: Recombinant human erythropoietin reduces myocyte apoptosis in left ventricle of aortic stenosis.  66-68
  Lesson 3: Recombinant human erythropoietin doesn’t prevent the development of cardiac hypertrophy, probably due to lack of its effects on intracellular signaling pathways of Stat3 and PI3K-Akt.  68-71
  Lesson 4: Recombinant human erythropoietin has cardioprotective effects in maladaptive cardiac hypertrophy, probably by inhibiting nuclear factor-κB activation, phosphorylation of p38-MAPK pathway, and production of tumor necrosis factor-α.  71-74
Part II Lung Injury and Lung Protection in a Rabbit Model of Ischemia-Reperfusion  74-89
  Ischemia-Reperfusion and Acute Lung Injury in Cardiothoracic Surgery  75-77
  Animal Models of Lung Ischemia-Reperfusion Injury  77-82
  Mechanisms of Ischemia-Reperfusion-Induced Tissue Damage in General  82-85
  Current Treatments and Preventions  85-87
  Current Challenges and Hypothesis  87-89
Aims of the studies  89-90
Methods  90-99
Results  99-108
Discussion  108-115
  Lesson 5: Mitochondria plays critical role in ischemia-reperfusion-induced lung injury.  108-110
  Lesson 6: Infant lung is more susceptible to ischemia-reperfusion-induced lung damage, probably due to lower antioxidant capacity than adults.  110-112
  Lesson 7: Edaravone pretreatment attenuates ischemia-reperfusion-induced lung damage by protecting lung mitochondria, probably due to its effects on the activities of GSH-PX and SOD.  112-115
General discussion and conclusions  115-117
Review  117-126
References  126-154
Appendices  154-190
List of papers  190-191
Acknowledgements  191-192

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