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高胆固醇血症大鼠缺氧反应性改变及葛根素的作用

作　者: 蔡必晶
导　师: 魏文树
学　校: 福建中医学院
专　业: 中药学
关键词: 高胆固醇血症 葛根素 缺氧 一氧化氮 氧化应激 缺氧诱导因子-1α
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


高胆固醇血症（HC）是心血管疾病的主要危险因素之一。已有资料提示HC早期可能引起组织细胞慢性或间歇性缺氧，缺氧可以引起氧化应激、血管内皮功能损伤等一系列损害，同时也可通过适应性反应促进缺氧诱导因子-1（HIF-1）的表达和转录活性，从而引起低氧反应基因的表达而产生复杂的反应与损害。目前，关于HC与HIF-1的关系尚不清楚。因此，探讨HIF-1的变化和HC早期之间的关系对进一步阐明HC的损害机制和病理生理以及寻找医学干预新靶点、提高心血管疾病防治效果有重要意义。本研究观察HC早期不同阶段（HC造模和实验处理时间分为10d和28d）的HIF-1α及相关指标的变化和葛根素（Pur）的干预作用。SPF级雄性SD大鼠随机分为6组：正常对照10d组(NC10d)、NC28d；HC10d、HC28d；HC加葛根素10d组(HP10d)、HP28d。NC组用普通饲料饲养，HC组在普通饲料的基础上灌胃高脂乳剂9 ml／kg，1日2次；HP组在高脂乳剂灌胃同时腹腔注射Pur注射液40 mg／kg，1日2次。实验结束后，检测的主要指标有：血清总胆固醇（TC）、静注Ach前后血清NO含量、ACh介导的离体主动脉环舒张功能、脑组织缺氧诱导因子-1α(（HIF-1α）蛋白水平及脑组织超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）含量等。实验结果显示，NC10d组、NC28d两组的血清TC水平无显著差异，分别为1.17±0.19和1.34±0.10 mmol／L。HC10d组血清TC水平为4.87±1.20 mmol／L，与NC10d组相比有显著差异（P＜0.01）；HC28d组则高达7.33±0.97 mmol／L，显著高于HC10d组（P＜0.01）。与HC10d组比较，HP10d组血清TC水平为3.80±1.65 mmol／L（P＞0.05）；与HC28d组比较，HP28d组为6.16±0.52 mmol／L（P＜0.05）。说明HC模型形成，随着造模时间的延长，血清TC水平进一步升高；Pur有一定的降低血清TC的作用。在离体内皮完整的胸主动脉环舒张功能实验中，HC可导致ACh对离体血管环的舒张作用降低，HC10d组未达到统计学显著性，而HC28d组的主动脉环对10-7mol／L ACh介导的舒张作用较对照组明显降低（P＜0.05）。对内皮源性NO水平的分析发现，虽然HC10d与HC28d的基础和刺激后NO水平与NC组比较，均显著降低，但HC28d组的血清NO水平明显低于HC10d（P＜0.05）。高脂乳剂灌胃10 d时，大鼠主动脉尚未出现明显的内皮依赖性舒张功能障碍，但血清NO水平比NC组降低；28 d时血清NO水平进一步降低，与10 d比较差异显著，此时HC大鼠出现明显的内皮舒张功能障碍。该结果表明内皮依赖性舒张功能主要取决于NO水平的高低，NO降低到一定的程度就会引起内皮依赖性功能障碍。与NC组比较，HC10d组MDA含量显著升高（P＜0.05），SOD活性没有显著变化；HC28d组MDA含量进一步升高（P＜0.01），SOD活性显著降低（P＜0.01）。实验期为10d的3组中HIF-1α蛋白表达未见明显差异。4周后，HC28d组大鼠脑组织HIF-1α蛋白表达水平比NC组显著提高（P＜0.05）。以上结果表明在HC早期，机体已出现NO水平降低、内皮功能失调和氧化应激；HIF-1表达增加进一步说明HC可引起机体缺氧，产生氧化应激等损害。因此，在HC早期和病变形成过程中多种原因引起的慢性或间歇性缺氧可能是HC损害的重要因素之一。综上所述，大鼠摄入高脂乳剂形成HC经4周出现脑组织HIF-1α蛋白表达明显增加，MDA水平升高；虽然HC10d与HC28d的基础和刺激后NO水平与NC组比较，均显著降低，但HC28d组的血清NO水平明显低于HC10d。Pur对这些异常指标有不同程度的改善作用且明显增强SOD的活性，并呈时间依赖的变化。提示HC早期组织细胞存在慢性或间歇性缺氧，机体出现氧化应激、血管内皮功能失调和HIF-1α的表达增加。Pur可能通过降血脂、扩张血管、抗氧化、改善内皮功能及诱导HIF-1α作用而有效减轻HC早期损害。HIF-1α在HC大鼠脑组织中的表达增加以及Pur对HIF-1α的诱导作用的意义有待进一步研究。

全文目录


英文缩略词表  4-6
中文摘要  6-8
英文摘要  8-12
一 前言  12-15
二 实验材料及仪器  15-19
三 实验方法  19-26
四 结果  26-30
五 讨论  30-34
小结  34-35
参考文献  35-39
致谢  39-40
附录  40-66

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