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吡喹酮—羟丙基-β-环糊精包合物的研制

作　者: 冯桂芬
导　师: 李引乾
学　校: 西北农林科技大学
专　业: 基础兽医学
关键词: 吡喹酮 HP-β-CD 包合物物相鉴定稳定性
分类号: S859.795
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

吡喹酮(Praziquatel,PZQ)是广谱蠕虫药,是迄今为止最有效的抗血吸虫药,但溶解度低,生物利用度差,影响了临床应用效果。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β- Cyclodextrin,HP-β-CD)一种具有广阔发展前景的优良药用辅料,不仅水溶度高(750g/L),对热稳定,且无肾毒性,注射对肌肉和黏膜几乎无刺激,难溶性药物被HP-β-CD包合后,能增加药物的溶解度和溶解速度,提高药物生物利用度和稳定性。本研究拟制备出吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物,对其结构进行鉴定,建立起质量标准体系。主要内容及结果如下。选用超声法制备吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物,对影响包合反应各因素逐一考察,找出最主要因素,并利用正交设计和方差分析筛选最佳工艺。结果表明,包合反应最佳条件为:羟丙基-β-环糊精与吡喹酮比率为2:1,溶剂为80%乙醇溶液,包合时间为30 min,形成包合物性质稳定,溶解度与原药相比增大了27倍。为进一步研究包合物的结构和包合反应的机理,对包合物进行物相鉴定并测定包合比及包合常数。经相溶解度图法、熔点测定、红外分光光度法、薄层色谱法以及溶解度测定等对包合物进行检验。结果显示,包合物中PZQ进入HP-β-CD分子中形成包合物超分子体系,该包合物不同与简单的物理混合物。该超分子体系中,主客体以1:1摩尔比稳定结合,包合常数为145。通过紫外分光光度法测定包合物中PZQ的含量,标准曲线方程为:A=0.0215+1.2128 C (r=0.9999,n = 5),方法平均回收率为95.8%,变异系数为1.79%,日内精密度为1.99%,日间精密度为2.90%,证明该方法稳定性好,准确度高,测得包合物中PZQ的含量为9.84%。用转篮法检测包合物体外溶出度和溶出速度,包合物体外溶出度和溶出速度均较普通片剂优越;加速稳定性试验表明,包合物对光照、高温和高湿度比较稳定;经典恒温热加速试验估算制剂的有效期为5.3年。包合物临床安全性试验结果显示,小鸡最大耐受量约为6.0g/Kg,相当于临床推荐用量10-20mg/Kg的3000倍,毒性级别为实际无毒。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-9
前言  9-10
第一章文献综述  10-33
  1.1 吡喹酮的研究进展  10-11
    1.1.1 吡喹酮的作用机理  10
    1.1.2 吡喹酮剂型与应用研究进展  10-11
  1.2 增加药物生物利用度的方法研究  11-14
    1.2.1 合成水溶性前体药物  12
    1.2.2 合成磷脂复合物药物  12-13
    1.2.3 制备成环糊精包合物  13
    1.2.4 制备成固体分散体  13-14
    1.2.5 共研磨技术的应用  14
  1.3 环糊精及其衍生物的特性研究  14-16
    1.3.1 β-环糊精的性质  14-15
    1.3.2 环糊精衍生物研究进展  15-16
  1.4 环糊精及其衍生物的应用研究  16-20
    1.4.1 增加药物的溶解度和稳定性  16-17
    1.4.2 控制药物的释放速率，改善药物制剂的性能  17
    1.4.3 改善药物的吸收和提高生物利用度  17-18
    1.4.4 改变药物的剂型  18-19
    1.4.5 降低药物的刺激性等毒副作用  19
    1.4.6 环糊精在医学上应用最新进展  19-20
  1.5 β-环糊精包合物的药理基础  20-22
    1.5.1 β-环糊精的理化特性  20-21
    1.5.2 环糊精与药物间的结合方式  21
    1.5.3 氢键在药物作用中的作用  21
    1.5.4 β-CD 包合物的增溶机制  21-22
  1.6 Β-环糊精包合物的研究进展  22-27
    1.6.1 β-CD 包合物的制备方法  22-23
    1.6.2 包合反应的影响因素  23-25
    1.6.3 包合物的质量标准  25-26
    1.6.4 包合物鉴定  26-27
  1.7 包合作用机理研究  27-31
    1.7.1 包合比的测定  27-29
    1.7.2 包合反应热力学参数的测定  29-31
    1.7.3 包合物空间构型的研究－NMR 技术  31
  1.8 文章的出发点和创新点  31-33
第二章吡喹酮-羟丙基-Β环糊精包合物的制备  33-44
  2.1 仪器与试剂  33
  2.2 实验方法与结果  33-43
    2.2.1 包合方法的选择  33-34
    2.2.2 影响因素试验  34-40
    2.2.3 正交试验筛选最佳实验条件  40-43
  2.3 讨论  43-44
    2.3.1 溶剂的选择  43
    2.3.2 PH 调节剂  43
    2.3.3 包合比的双重作用  43
    2.3.4 正交试验双重指标  43-44
第三章包合物的鉴定  44-51
  3.1 仪器和试剂  44
  3.2 实验方法与结果  44-50
    3.2.1 包合物检验  44-48
    3.2.2 包合比的确定  48-50
    3.2.3 包合常数的测定－相溶解度法  50
  3.3 讨论  50-51
第四章包合物质量标准体系的建立  51-62
  4.1 仪器与试剂  51
  4.2 试验方法与结果  51-61
    4.2.1 包合物中药物含量的测定  51-54
    4.2.2 包合物溶解性能测定  54-56
    4.2.3 包合物稳定性考察  56-61
  4.3 安全性试验  61
  4.4 讨论  61-62
结论  62-63
参考文献  63-69
致谢  69-70
作者简介  70

吡喹酮—羟丙基-β-环糊精包合物的研制

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