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口服胰岛素纳米粒的研究

作　者: 潘研
导　师: 郑俊民
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物制剂
关键词: 胰岛素纳米粒口服给药生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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引　用: 2次
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内容摘要

本文主要研究了口服胰岛素纳米粒的处方、制备、性质、药效学、药动学、与皮下注射的相对药理生物利用度及对纳米粒进行表面修饰以提高该制剂生物利用度研究。基于为提高大分子蛋白质类药物口服给药生物利用度的目的，本论文具体作了如下的研究工作。以生物相容性及可生物降解性的乳酸／羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料，采用复乳-溶剂挥发法制备了胰岛素聚酯纳米粒(INS-PLGA-NPs)。以纳米粒对胰岛素的包封率为指标，采用正交设计法优化处方组成及工艺；透射电镜(TEM)及激光散射法(LD)观察了粒子的表面形态及测定了平均粒径与粒度分布。低温超速离心法分离了该纳米粒，高效液相色谱法测定了胰岛素的包封率，考察了该胶体分散系的放置稳定性。结果表明，复乳制备时，乳化剂的性质及浓度是影响制剂性质的一个重要因素。优化后的处方所制备的纳米粒，粒子形状规整，分布均匀，数均平均径为(149.5±38.1)nm，多分散系数为0.15，包封率为(43.5±0.6)％。该纳米粒胶体分散系于4℃，放置6个月后，无分层絮凝现象，粒子大小、形态及包封率无明显变化。 γ-射线放射免疫法考察了该纳米粒的载药形式；恒温振荡法对纳米粒体外释药行为及空白纳米粒体外降解特性进行了研究，初步探索了纳米粒的体外释药规律。结果表明该纳米粒吸附与包埋载药同时并存，粒径是影响载药方式的重要因素。纳米粒中胰岛素的释放存在较大的突释，之后为缓慢释放阶段，药物主要是通过聚合物骨架的扩散和降解而释放，而聚合物的降解对药物的释放起着主导作用，但聚合物降解十分缓慢，导致药物释放较为缓慢。胰岛素纳米粒药效学研究结果表明：纳米粒不仅对正常大鼠有降血糖作用，而且对四氧嘧啶致糖尿病大鼠以及肾上腺素造成的高血糖小鼠也有降血糖作用，且降血糖水平与剂量之间存在一定的关系。灌胃4h后，有显著的降血糖作用，10h后血糖降至最低(P＜0.05)。当剂量是10U/kg时，血糖降低百分率可达(52.3±10.5)％，且低血糖持续达6h，与皮下注射胰岛素溶液相比，相沈阳药科大学硕士学位论文摘要对药理主物利用度为门03士06）％。利用“’1－胰岛素试剂色测得正常大鼠灌服胰岛素纳米粒胶体分散系后 sh，血清胰岛素浓度显著增加（＊P、005），证明确有外源性的胰岛素进入循环系统。以天然生物粘附性材料壳聚糖对该纳米粒包衣，制得壳聚糖包衣胰岛素纳米粒，糖尿病大鼠灌胃后，降血糖作用显著增强（”尸＜005），生物利用度提高到（154士0、8）％，明显高于未包衣普通纳米粒，证明了该修饰方法的有效性。此外，为探索胰岛素纳米粒的粒度与药效的关系，制备了不同粒径的生物粘附性聚合物的载药纳米粒，考察了各类微粒的体内外行为，结果表明，粒度为（3忙土沁）一比门23士叩）一和门06土2m）一的胰岛素纳米粒具确更强的降血糖作用，提示：粒度不同的纳米粒对胰岛素胃肠道吸收有不同程度的促进作用。

全文目录

中文摘要  8-10
英文摘要  10-12
第一章绪论  12-20
  1.1 胰岛素口服给药剂型的研究进展  12-16
  1.2 确定本课题的一些重要考虑  16-20
第二章胰岛素纳米粒的制备工艺  20-32
  2.1 试剂、仪器和动物  20-21
  2.2 胰岛素分析方法的建立  21-24
    2.2.1 色谱条件  21-22
    2.2.2 标准曲线的绘制  22-23
    2.2.3 分析方法的确证  23-24
  2.3 胰岛素纳米粒的制备及处方优化  24-29
    2.3.1 制备方法  24
    2.3.2 评价指标  24-26
    2.3.3 正交设计  26-27
    2.3.4 正交设计基础上的进一步优化  27-28
    2.3.5 胰岛素纳米粒的制备  28-29
    2.3.6 包封率的测定  29
    2.3.7 回收率的考察  29
  2.4 结果与讨论  29-31
    2.4.1 制备条件的选择  29-30
    2.4.2 各因素对纳米粒包封率的影响  30-31
  2.5 结论  31-32
第三章胰岛素纳米粒的某些物理性质表征  32-51
  3.1 试剂、仪器和动物  32-33
  3.2 纳米粒一些性质  33-36
    3.2.1 形态观察  33-35
    3.2.2 粒子大小及分布  35-36
  3.3 纳米粒载药能力的考察  36-40
    3.3.1 纳米粒的载药能力的表征  36-37
    3.3.2 纳米粒载药形式的研究  37-40
      3.3.2.1 放射免疫法测定纳米粒载药形式的基本原理  37
      3.3.2.2 放射免疫测定标准曲线的绘制  37-39
      3.3.2.3 胶体微粒载药方式的测定  39-40
      3.3.2.4 回收率实验  40
  3.4 纳米粒体外释药特性的研究及释药规律的初步探索  40-45
    3.4.1 体外释药的研究方法  40-41
    3.4.2 体外释药特性  41-43
    3.4.3 纳米粒降解特性的考察  43-45
  3.5 纳米粒的稳定性  45-47
    3.5.1 纳米粒的放置形态变化  45-46
    3.5.2 包封率的考察  46
    3.5.3 降血糖效果的变化  46-47
  3.6 结果与讨论  47-49
    3.6.1 纳米粒载药形式  47
    3.6.2 纳米粒体外释药的一般规律  47-48
    3.6.3 构成纳米粒的聚合物对释药的影响  48-49
    3.6.4 载药量对纳米粒体外释药的影响  49
    3.6.5 粒度对纳米粒体外释药的影响  49
  3.7 结论  49-51
第四章口服胰岛素纳米粒药效学及药动学的研究  51-62
  4.1 试剂、仪器及动物  51
  4.2 胰岛素纳米粒对四氧嘧啶致糖尿病大鼠降血糖作用  51-55
    4.2.1 血糖测定  52
    4.2.2 糖尿病大鼠模型建立  52
    4.2.3 模型大鼠降血糖实验  52-55
  4.3 胰岛素纳米粒对肾上腺素致高血糖小鼠血糖的影响  55-56
  4.4 胰岛素纳米粒对正常大鼠的降血糖作用  56-57
  4.5 胰岛素纳米粒对正常大鼠血清胰岛素浓度的影响  57
  4.6 胰岛素纳米粒相对药理生物利用度的计算  57-58
  4.7 结果与讨论  58-60
    4.7.1 关于动物高血糖模型  58-59
    4.7.2 关于胰岛素纳米粒时效关系  59
    4.7.3 关于胰岛素纳米粒可能吸收途径的探讨  59-60
    4.7.4 关于纳米粒对四氧嘧啶糖尿病大鼠降血糖作用的量效关系  60
    4.7.5 关于纳米粒对正常大鼠降血糖作用及血清胰岛素浓度的影响  60
  4.8 结论  60-62
第五章壳聚糖-包衣纳米粒对胰岛素口服吸收的研究  62-72
  5.1 试剂、仪器和动物  62-63
  5.2 实验方法  63-65
    5.2.1 未包衣胰岛素纳米粒的制备  63
    5.2.2 壳聚糖包衣胰岛素纳米粒的制备  63-64
    5.2.3 胰岛素纳米粒的表面形态观察  64
    5.2.4 不同胰岛素纳米粒粒度大小测定  64
    5.2.5 胰岛素纳米粒包封率及载药能力的考察  64
    5.2.6 体外释药特性的研究  64
    5.2.7 胰岛素纳米粒体内药效学的研究  64-65
  5.3 结果  65-68
    5.3.1 纳米粒表面形态的变化  65-66
    5.3.2 纳米粒粒度大小的变化  66
    5.3.3 包封率及载药能力的考察  66-67
    5.3.4 各类纳米粒体外释药特性的考察  67
    5.3.5 壳聚糖包衣纳米粒对糖尿病大鼠的降血糖作用  67-68
  5.4 讨论  68-70
  5.5 结论  70-72
第六章口服胰岛素纳米粒的粒径与药效的关系  72-77
  6.1 试剂、仪器和动物  72
  6.2 实验方法  72-73
    6.2.1 不同粒径的聚合物载药纳米粒的制备  72
    6.2.2 不同粒径的纳米粒某些物理特性的表征  72
    6.2.3 体内药效学的研究  72-73
  6.3 结果  73-76
    6.3.1 聚合物纳米粒形成条件的摸索  73-74
    6.3.2 不同粒径的胶体微粒中胰岛素的包封率及载药能力的考察  74
    6.3.3 制剂中加入Poloxamer188的浓度对粒径及包封率的影响  74-75
    6.3.4 不同粒径的纳米粒体外释药特性  75
    6.3.5 不同粒径的纳米粒对糖尿病大鼠的降血糖作用的研究  75-76
  6.4 结论  76-77
全文结论  77-79
参考文献  79-83
致谢  83-84
发表论文  84

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