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氟比洛芬脂质体凝胶剂的制备及评价

作　者: 殷丹
导　师: 李三鸣
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 氟比洛芬脂质体凝胶剂皮肤局部给药透皮扩散
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

氟比洛芬(FP)是一新型非甾体类抗炎镇痛药，临床上主要用于治疗风湿性类风湿关节炎、骨关节炎和外伤疼痛。FP与其它非甾体抗炎药相类似，口服时易引起胃痛、胃不适、恶心、腹泻等不良反应，严重者可导致消化道出血和胃溃疡。本文利用脂质体包封FP进行皮肤局部给药，既有效地将FP渗透进入局部深层组织，同时又避免了较高的血药浓度，这对于减少FP副作用，增加疗效都有着很大的意义。考虑到脂质体的稳定性较差和液体用药的不便，最终把FP做成脂质体凝胶剂。建立了紫外分光光度法用于FP的处方前研究。FP的pK_a为5.53，FP在水相中的溶解度及表观油水分配系数均与水相的pH值有关，pH值越大，其溶解度越大，表观油水分配系数越小。采用乙醇注入法制备FP脂质体，以包封率为指标，采用正交设计优化得到最佳处方为0.5％FP+4％PC+0.5％CHOL+0.04％V_E+PBS7.4(17mM)。同时建立了包封率的测定方法，采用微型柱离心法和透析法分离脂质体和游离药物，HPLC法测定包封于脂质体中FP的量，两种方法测得平均粒径为181.8nm的FP脂质体的包封率分别为46.7％、41.6％。采用Franz扩散池法考察了FP脂质体体外透皮的影响因素。结果表明，脂质体粒径越小，FP皮肤透过量越大；开放式给药能显著促进FP的经皮吸收；脂质体的双分子层结构对促进药物的经皮渗透性是必要的；胆固醇影响脂质体膜的柔韧性，随着脂质体成分中胆固醇的量的增大，FP累计透过量减少；脂质体所荷电性对FP的经皮吸收无影响；3％Azone预处理皮肤能显著提高FP的渗透性。在以上研究工作的基础上，根据文献报道，选用卡波姆作为凝胶剂的基质，通过正交设计对FP脂质体凝胶剂的处方进行了优化筛选，得到最佳处方组成为3％Azone+5％PG+1.0％C—940。体外实验表明，FP脂质体凝胶剂在透皮量、透皮速率和皮内滞留量上均较普通凝胶制剂存在明显的优势。对制备的FP脂质体凝胶进行了含量测定和稳定性初步考察。结果表明，制备的凝胶含量均匀，在3个月的加速试验和6个月的室温留样试验中稳定性良好。考察了FP脂质体凝胶剂的皮肤刺激性和抗炎镇痛作用。药效学试验结果表明，该制剂无刺激性，并具有良好的抗炎镇痛作用。

全文目录

中文摘要  10-11
英文摘要  11-13
前言  13-16
第一章氟比洛芬脂质体的制备和包封率的测定  16-36
  1 仪器与材料  16-17
  2 处方前研究  17-20
    2.1 分析方法的建立  17-18
    2.2 电离常数的测定  18-19
    2.3 平衡溶解度的测定  19
    2.4 表观油水分配系数的测定  19-20
  3 FP脂质体的制备  20-27
    3.1 制备方法的选择及工艺优化  20-21
    3.2 处方的筛选  21-27
    3.3 粒径及表面zeta电位的测定  27
  4 FP脂质体包封率的测定方法  27-33
    4.1 脂质体中FP的含量测定  28-29
    4.2 葡聚糖凝胶(Sephadex G)微柱离心法对脂质体和游离药物的分离  29-32
    4.3 透析法对脂质体和游离药物的分离  32-33
  5 讨论  33-35
  6 小结  35-36
第二章氟比洛芬脂质体外经皮渗透性的研究  36-48
  1 仪器与材料  36-37
  2 实验方法  37-39
    2.1 分析方法的建立  37-38
    2.2 游离鼠皮的制备  38
    2.3 体外透皮实验及皮内滞留量的测定  38-39
    2.4 数据处理  39
  3 影响FP脂质体体外透皮吸收的因素  39-46
    3.1 脂质体粒径及给药方式对FP经皮渗透的影响  40-41
    3.2 脂质体中药物存在状态对FP经皮渗透的影响  41-43
    3.3 脂质体成分中胆固醇用量对FP脂质体经皮渗透的影响  43-44
    3.4 脂质体所带电荷种类对FP脂质体经皮渗透的影响  44
    3.5 渗透促进剂预处理皮肤对氟比洛芬脂质体经皮渗透的影响  44-46
  4 讨论  46-47
  5 小结  47-48
第三章氟比洛芬脂质体凝胶剂的研制  48-59
  1 仪器与材料  48
  2 凝胶剂的处方设计  48-53
    2.1 概述  48-49
    2.2 处方筛选  49-50
    2.3 FP脂质体凝胶剂的制备  50-51
    2.4 FP脂质体凝胶剂的体外经皮渗透实验  51-53
  3 凝胶剂含量测定与均匀度检查  53-55
    3.1 色谱条件  53
    3.2 标准曲线的绘制  53-54
    3.3 回收率试验  54
    3.4 精密度试验  54
    3.5 含量与均匀度测定  54-55
  4 FP脂质体凝胶剂初步稳定性的考察  55-57
    4.1 考察项目  55
    4.2 影响因素试验  55-56
    4.3 加速试验  56-57
    4.4 留样试验  57
  5 讨论  57-58
  6 小结  58-59
第四章氟比洛芬脂质体凝胶剂体内药效学研究  59-66
  1 仪器与材料  59
  2 皮肤刺激性试验  59-60
    2.1 实验方法  59
    2.2 评价方法  59-60
    2.3 实验结果  60
  3 镇痛作用试验  60-62
    3.1 对醋酸所致小鼠扭体反应的影响  60-61
    3.2 对小鼠甲醛致痛的影响  61-62
  4 抗炎、消肿作用试验  62-64
    4.1 对二甲苯致小鼠耳肿胀的作用  62
    4.2 对蛋清致大鼠足肿胀的作用  62-63
    4.3 对大鼠肉芽肿的作用  63-64
  5 讨论  64
  6 小结  64-66
全文结论  66-67
参考文献  67-70
致谢  70-71
发表文章  71

氟比洛芬脂质体凝胶剂的制备及评价

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