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PAMAM包覆葛根素脂质体眼部释药系统的构建及初步评价

作　者: 刘毅
导　师: 孙考祥
学　校: 烟台大学
专　业: 药物化学
关键词: 树枝状聚合物 PAMAM 葛根素 包覆脂质体 角膜渗透性
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


滴眼剂作为传统的眼部治疗剂型,因眨眼、眼球运动及鼻泪管引流等因素,使得药物大量损失,加之角膜的屏障作用使实际吸收进入眼部的药物不足5%。因此,改善滴眼剂的生物利用度成为当务之急。本论文以临床治疗青光眼的常用药葛根素(Puerarin, PUE)为模型药物,以文献报道可以打开细胞紧密连接、增加药物细胞膜透过性的聚酰胺-胺树枝状聚合物大分子(poly (amidoa-mine), PAMAM)为包覆材料制备PAMAM包覆的PUE脂质体,通过兔离体角膜渗透试验、角膜滞留时间试验和角膜残留药量试验考察PAMAM包覆脂质体对角膜的药物透过性,药物的角膜滞留时间的影响,为开发改善眼部药物生物利用度的新型药物载体进行尝试。主要从以下几方面进行系统研究。一、建立了测定PUE含量和PUE脂质体包封率的HPLC方法。采用单因素考察,以包封率为考察指标,对薄膜超声分散法制备PUE脂质体的工艺及处方进行研究。结果表明:大豆磷脂/胆固醇/PUE=10/2/1时,包封率可以达到50.6%以上,而且工艺重现性良好。这为PAMAM包覆PUE脂质体的制备奠定基础。二、制备了树枝状聚合物聚酰胺-胺2代和3代(PAMAM G2、PAMAM G3)包覆的PUE脂质体,考察脂质体包覆前后的粒径、Zeta电位的变化。用异硫氰酸荧光素(FITC)标记PAMAM,采用透射电镜和激光扫描共聚焦显微镜分别观察PAMAM包覆脂质体和FITC-PAMAM包覆脂质体的外部形态。建立了测定FITC- PAMAM包覆脂质体包覆率的荧光分光光度法。结果显示:包覆后的脂质体粒径略有增加,但没有显著性差异,Zeta电位由负变正,并且随着PAMAM与磷脂投料比例的增加而增大。透射电镜和激光扫描共聚焦显微镜观察显示,PAMAM能较好的包覆于脂质体表面。PAMAM G2的包覆率要明显高于PAMAM G3。三、对PAMAM包覆脂质体的体外释放行为和稳定性、冻干保护剂的筛选进行了考察,结果表明:PAMAM包覆前后的脂质体释药特性相似,与PUE水溶液相比,均具有明显的缓释作用。说明PAMAM仅在脂质体表面形成了一层带电外壳,不影响PUE对磷脂膜的渗透,同时也没有对磷脂膜产生破坏。稳定性试验显示,PAMAM包覆前后的脂质体在室温下不稳定,低温下(4℃冰箱)2个月内粒径和包封率均无明显变化。使用混合冻干保护剂(甘露醇和蔗糖)可达到最佳保护效果。四、以PUE水溶液和未包覆PUE脂质体为对照,对不同代数的PAMAM包覆脂质体的角膜渗透性、角膜前滞留时间和角膜残留药量进行考察。同时考察了PAMAM包覆脂质体中,不同的摩尔投料比下(PAMAM/磷脂=0.1、0.5、1.0、2.0mol%),PAMAM对角膜渗透性的影响,计算渗透参数。结果表明:PAMAM包覆脂质体的角膜累积透过量、(表观渗透系数)、J s(稳态流量)均明显高于PUE水溶液和未包覆脂质体(P<0.01),且投料比为PAMAM G2(1.0mol%)和PAMAM G3(0.5mol%)时促角膜渗透性为最大(P<0.01)。PAMAM包覆脂质体的角膜前滞留时间和角膜残留药量也明显高于PUE水溶液和未包覆脂质体。

全文目录


摘要  5-7
ABSTRACT  7-11
前言  11-21
  1 脂质体作为眼部治疗药物载体的研究现状  11-13
    1.1 眼部组织的结构以及药物在眼部的吸收  11-12
    1.2 眼用载药脂质体的研究概述  12-13
  2 树枝状聚合物PAMAM的概况及研究进展  13-17
    2.1 树枝状聚合物PAMAM的结构特点及其性质  14
    2.2 树枝状聚合物PAMAM在生物医药领域的应用  14-17
  3 包覆脂质体的研究进展  17-19
    3.1 壳聚糖及其衍生物包覆脂质体  18-19
    3.2 海藻酸盐包覆脂质体  19
    3.3 聚乙烯醇衍生物（PVA-R）包覆脂质体  19
  4 立题依据  19-21
第一部分 PUE脂质体的处方和制备工艺的研究  21-34
  1 仪器和试剂  21-22
    1.1 仪器  21
    1.2 试剂  21-22
  2 实验方法  22-26
    2.1 PUE含量分析方法的建立  22-23
    2.2 PUE脂质体包封率的测定  23-24
    2.3 单因素考察PUE脂质体处方及制备工艺  24-25
    2.4 PUE脂质体形态观察和粒径测定  25-26
  3 结果与讨论  26-33
    3.1 PUE 含量分析方法的建立  26-29
    3.2 PUE脂质体包封率的测定  29-30
    3.3 单因素考察PUE脂质体处方及制备工艺  30-32
    3.4 形态观察和粒径测定  32-33
  4 小结  33-34
第二部分 PAMAM包覆脂质体的制备和表征  34-49
  1 仪器和试剂  34-35
    1.1 仪器  34
    1.2 试剂  34-35
  2 实验部分  35-40
    2.1 PAMAM的荧光标记及表征  35-36
    2.2 脂质体中磷脂含量的测定  36-37
    2.3 PAMAM包覆脂质体的制备和表征  37-40
  3 结果与讨论  40-48
    3.1 PAMAM的荧光标记及表征  40-43
    3.2 脂质体中磷脂含量的测定  43-44
    3.3 PAMAM包覆PUE脂质体的表征  44-46
    3.4 PAMAM包覆脂质体包覆率的测定  46-48
  4 小结  48-49
第三部分 PAMAM包覆脂质体的体外释放、稳定性研究与冷冻干燥条件筛选  49-57
  1 仪器和试药  49-50
    1.1 仪器  49
    1.2 试药  49-50
  2 实验方法  50-52
    2.1 PAMAM包覆脂质体的体外释放  50-51
    2.2 PAMAM包覆脂质体的稳定性研究  51
    2.3 冻干保护剂的筛选  51-52
  3 结果与讨论  52-56
    3.1 PAMAM包覆脂质体的体外释放  52-53
    3.2 PAMAM包覆脂质体的稳定性研究  53-54
    3.3 脂质体冻干条件的筛选  54-56
  4 小结  56-57
第四部分 PAMAM包覆脂质体作为眼部递药载体的评价  57-77
  1 仪器与试药  57-58
    1.1 仪器  57
    1.2 试剂  57-58
    1.3 动物  58
  2 实验方法  58-64
    2.1 兔离体角膜渗透实验  58-62
    2.2 角膜残留药量  62-63
    2.3 角膜前滞留时间的测定  63-64
  3 结果与讨论  64-75
    3.1 兔离体角膜渗透实验  64-71
    3.2 角膜残留药量  71-73
    3.3 角膜前滞留时间的考察  73-75
  4 小结  75-77
参考文献  77-82
致谢  82-83
攻读学位期间发表的学术论文目录  83-84

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药炮制、制剂
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