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口服耐受防治主动性Heymann肾炎及相关实验研究

作　者: 杜晓刚
导　师: 甘华
学　校: 重庆医科大学
专　业: 内科学
关键词: 口服耐受主动性Heymann肾炎核因子ΚB 淋巴细胞系膜细胞
分类号: R692.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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内容摘要

研究背景: 免疫耐受是机体免疫系统特异性的无应答状态，是机体防止外来抗原诱发自身免疫性疾病的重要机制。口服某种抗原后，机体免疫系统可对该抗原产生低或无应答效应，这种现象，即为口服耐受，这是诱导外周免疫耐受的一种公认的方法。近年来认为，原发性肾小球肾炎患者存在有明显的自身免疫耐受缺陷，自身免疫细胞或炎症细胞与肾固有细胞之间相互作用，导致了肾组织自身免疫反应性损伤。目前肾小球疾病的治疗主要是用免疫抑制剂，但治疗时间长，减药或停药易于复发，如何减少或防治肾小球疾病复发是临床医师面临的难题。近来，免疫耐受在防治自身免疫性疾病方面的研究，已引起广泛的重视，因此，我们设想，通过重建机体免疫耐受对自身免疫性肾小球疾病可能有一定防治作用。NF-κB是一种介导细胞内信号转导的重要转录因子，活化后参与多种基因（尤其是免疫炎症相关基因）的转录调控，在调节免疫、炎症反应和细胞生长过程中起着关键性的作用。在肾小球疾病中，许多因素均可刺激肾组织固有细胞和免疫细胞或炎症细胞NF-κB的活化，进而调节诸多炎症介质的分泌，因此在调节肾小球疾病的发生发展中具有重要作用。但NF-κB在口服免疫耐受中的活性改变，尚无文献报道。目的: ①探讨口服耐受对主动性Heymann肾炎(AHN)的保护作用，以及NF-κB p65在该过程中的活性变化及其意义。②探讨口服耐受淋巴细胞<WP=6>对系膜细胞NF-κB p65活化的影响。方法：Wistar大鼠分三组：口服耐受组、AHN模型组、正常对照组。①观察大鼠免疫功能、大鼠肾组织病理改变、尿蛋白和血清白蛋白的变化，以及淋巴组织和肾组织NF-κB p65活性的改变；②免疫组化染色观察口服耐受大鼠脾淋巴细胞上清液，干预高水平胰岛素刺激的系膜细胞NF-κB p65活化。结果：①口服耐受组大鼠脾淋巴细胞抗原特异性增殖反应和迟发性超敏反应（DTH）明显受抑，与AHN模型组和正常对照组比较，差异有显著性。②与正常对照组比较，口服耐受组和AHN模型组大鼠肠粘膜PP淋巴结和脾淋巴组织中NF-κB p65活性明显增加，差异有显著性；与AHN模型组比较，口服免疫耐受组大鼠PP淋巴结NF-κB p65活性明显增加，但脾组织NF-κB p65活性明显减弱。口服耐受组大鼠脾淋巴组织TGF-β1表达明显增强。③AHN模型组大鼠肾小球基底膜（GBM）不规则增厚，免疫荧光示GBM上IgG沉积明显增加；肾间质病变评分增加，大鼠尿蛋白明显增多，血清白蛋白水平降低，与正常对照组比较，差异有显著性；口服耐受组大鼠除免疫荧光外，其余指标明显减轻。④与正常对照比较，口服耐受组和AHN模型组大鼠肾小球内NF-κB p65阳性细胞和小管阳性率明显增加；但与AHN模型组比较，口服免疫耐受组大鼠肾组织内NF-κB p65活化明显减弱。⑤AHN模型组和口服耐受组大鼠肾组织NF-κB p65的活化与其肾组织病理损害程度具有明显的直线正相关、回归关系。⑥AHN模型组和口服耐受组大鼠脾组织NF-κB p65的活化与其肾组织NF-κB p65的活化、肾组织病理损害程度具有一定的直线正相关、回归关<WP=7>系。⑦高水平的胰岛素刺激，可促进体外培养的系膜细胞内NF-κB p65的活化。⑧口服耐受组大鼠脾淋巴细胞上清液可明显抑制系膜细胞内NF-κB p65的活化。结论：①低剂量Fx1A可成功诱导大鼠口服耐受的发生, 后者对AHN具有明显的防治效应。②口服耐受的发生与不同部位的免疫细胞内NF-κB p65的活性改变有关。低剂量抗原口服后，肠粘膜PP淋巴细胞NF-κB p65的活化有助于局部抑制性因子的产生，导致了全身免疫系统淋巴组织（如脾）NF-κB p65活化减弱，有利于口服耐受的形成。③低剂量口服耐受诱导后，脾淋巴组织和肾组织内浸润的淋巴细胞NF-κB p65的活性降低在防治AHN中发挥了一定的作用。④高水平胰岛素可非特异性地刺激系膜细胞内NF-κB p65的活化；用Fx1A诱导大鼠口服免疫耐受后，其脾淋巴细胞上清液对系膜细胞内NF-κB p65的活化具有抑制作用，这种效应可能与淋巴细胞分泌的TGF-β1有关。

全文目录

英文缩写一览表  4-5
中文摘要  5-8
英文摘要  8-13
论文正文  13
第一部分动物实验：口服耐受对Heymann肾炎的防治作用  13-43
  前言  13-14
  材料与方法  14-22
  结果  22-31
  讨论  31-37
  结论  37-38
  参考文献  38-43
第二部分：体外实验：口服耐受大鼠脾淋巴细胞对系膜细胞NF-κBp65活化的影响  43-55
  前言  43
  材料与方法  43-46
  结果  46-48
  讨论  48-51
  结论  51-52
  参考文献  52-55
照片  55-76
文献综述口服免疫耐受与肾脏疾病防治  76-81
参考文献  81-84
致谢  84-85
攻读学位期间发表的论文  85

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