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化疗药物对大肠癌血管形成影响的实验性研究

作　者: 孔斌
导　师: 赵发；郭伶俐
学　校: 河北医科大学
专　业: 外科学
关键词: 化疗药物 大肠癌 新血管生成 拓扑替康 微血管计数
分类号: R735.34
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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内容摘要


目的：肿瘤的生长必须依赖血管供氧、营养、及排泄废物，其发生和发展可分为两期：(1)无血管期：肿瘤细胞处于休眠状态，(2)有血管期：肿瘤细胞分裂生长。因此，新血管形成是肿瘤生长的关键。 肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤的过程，具体形成机制目前还不十分清楚，一般认为包括内皮细胞增殖、迁移、分化，最后形成管状结构。 肿瘤在无血管期，主要发生血管生成转换(angiogenic switch)，之前肿瘤处于休眠状态，一旦发生微环境改变如缺氧、缺营养、pH值变酸、NO升高或基因改变如p53、H-ras、VHL等，促使肿瘤细胞增殖，造成局部缺氧，这时需要大量新血管生成，肿瘤细胞就向血管生成表型转化。 随着肿瘤的生长，即进入有血管期，一部分肿瘤细胞成为血管生成表型细胞，分泌多种血管生成因子，肿瘤周围的内皮细胞被激活，发生增殖和迁移，内皮细胞增殖和迁移具有方向性，朝向刺激源排列成细胞索，细胞索进一步融合发展形成血管腔，再加上不完整的基底膜，就完成了整个血管形成过程。 另外，在血管期，肿瘤极少发生转移，新生的微血管是肿瘤浸润和转移的第一站。由于肿瘤新生血管结构缺乏完整性，管壁薄弱，仅排列一层内皮细胞，缺乏平 中文摘要滑肌，基低膜变薄或缺如，使他们比正常成熟血管更容易被肿瘤细胞穿透。大量研究发现，随着肿瘤微血管密度（MVD）的增加，肿瘤侵袭转移等恶性潜能也明显增加。 根据肿瘤的生长及其转移具有血管依赖性的特点，为临床提供了重要的理论基础，其中最重要的也是人们的研究热点就是通过抑制肿瘤血管生长来抑制肿瘤生长及转移。最早提出把抑制肿瘤血管生成作为阻止肿瘤生长的治疗方法是在二十世纪70年代，针对血管牛成的各关键步骤，治疗机理主要分为 门）抑制肿瘤细胞释放血管生成活性分子，u）中和己释放的血管生成活性分子，臼）抑制血管内皮细胞对血管生成活性分子的反应三个方面。 关于肿瘤的治疗 Denekamp J在 1993年提出：联合肿瘤血管生成抑制剂和直接细胞毒药物将是治疗恶性肿瘤最终的选择方案，但两者的机理应该作为两个领域分开研究。 靶向血管治疗肿瘤经过30年的发展，近10年来有突飞猛进的发展。研究者最新提出由于肿瘤组织内皮细胞有高增殖率，因此对于内皮细胞有选择性作用的物质可能对肿瘤组织比正常组织有更好的选择作用，所以人们转而进一步研究传统的化学药物如紫杉醇，博来霉素，葱类抗瘤剂，并证明相当一部分传统的抗癌治疗具有“隐蔽性”抗血管生成效应。 另外，肿瘤的发生和进展与血管生成相关，而血管生成与细胞凋亡又有关系，研究证明在多种肿瘤孵腺 2 中文摘要 癌，胃癌，肝癌，前列腺癌，头颈部肿瘤等）血管生成 与肿瘤细胞自发性凋亡呈负相关。在大肠癌也有类似报 道。其具体机制还不十分清楚，大多数研究者认为缺氧 在血管形成和细胞凋亡之间发挥了重要的调节作用。即 缺氧可以诱导细胞凋亡，也可以诱导新血管形成，肿瘤 发生时新血管生成增加以缓解局部缺氧状态，从而抑制 了细胞凋亡，因此血管生成与细胞凋亡呈负相关。 Matsuura等证实在64例进展期大肠癌患者中，随着细 胞凋亡指数（AI）降低，肿瘤内微血管密度uMVD） 增加，Spearman等级相关回归分析后发现，AI和 IMVD 呈明显负相关。此结果又通过治疗实验进一步证实，32 例大肠癌患者术前给予哺氟咤栓剂14天，能够有效增 加细胞凋亡，同时降低IMVD。 方法：为观察化疗药物盐酸拓扑替康（商品名：胜 城）对小鼠大肠癌新血管生成的影响，探讨化学治疗大 肠癌的作用机理，取28只BALB止 ’J’鼠，分别皮下接 种C上6肿瘤细胞，随机分为空白对照组，胜城（拓扑 替康）1．sing／kg组，胜城 3．sing／kg组，胜城 5．sing／kg 组，每组7只。分别喂养7天后，HE病理染色及第皿 因子相关抗原吓）免疫组化染色肿瘤组织微血 管。 结果：应用胜城组 MVC 8．29土 2．36，5．71土 1．98， 3．29士1．口均低 于对照组MV CI3＊1士3．45（P＜o．05）， 微血管面积k m’）应用胜城组 722．ZI士 109．75，339．50 士32．17，20706士22．56均低 于空白对照组 1162．83士 161．44。 3 中文摘要 结论：本实验研究提示，传统化疗药物对肿瘤血管生成有一定的抑制作用，但其具体机制尚有待进一步证实。

全文目录


中文摘要  4-8
英文摘要  8-13
研究论文 化疗药物对大肠癌血管形成影响的实验性研究  13-35
  前言  13-14
  材料与方法  14-17
  结果  17-19
  讨论  19-26
  结论  26-27
  参考文献  27-30
  附图  30-35
综述  35-47
致谢  47-48
个人简历  48

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肠肿瘤 > 大肠肿瘤
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