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氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌防耐药突变体选择浓度的研究

作　者: 梁蓓蓓
导　师: 王睿
学　校: 中国人民解放军军医进修学院
专　业: 药理学
关键词: 大肠埃希菌 氟喹诺酮 防突变体选择浓度 突变选择窗 gyrA parC 药代动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


[目的] （1） 建立体外防细菌突变体选择浓度（MPC）的测定方法。比较5种不同化学结构的氟喹诺酮类药物防细菌耐药突变体选择的能力。（2） 探讨不同药物浓度、不同化学结构药物对突变选择窗（MSW）内筛选的细菌耐药突变体的耐药基因的影响。（3） 应用药代动力学和药效动力学（PK/PD）理论和MSW理论对临床优化氟喹诺酮给药方案进行初步探讨。 [方法] （1） 应用肉汤富集细菌法测定氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌标准菌ATCC25922的MPC;琼脂平板二倍稀释法测定最低抑菌浓度（MIC）;菌落计数法测定和描记细菌恢复生长曲线。测定ATCC25922和突变体的MSW和选择指数（MPI）。（2） 在突变选择窗内筛选细菌耐药突变体,应用PCR以及DNA测序方法确定其靶位突变位点。（3） 在中国健康成年志愿者中进行单剂静脉滴注甲磺酸帕珠沙星注射液药代动力学试验,用3p97程序计算药代动力学参数,测定氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌临床分离菌的MPC,计算AUC/MIC和TMSW等PK/PD参数。 [结果] （1） 5种氟喹诺酮类药物CPLX,PZLX,LVLX,GTLX和MXLX对E.coli ATCC25922的MPC分别为0.06,0.09,0.09,0.048,0.072ug/ml;MPI分别为12,9,6.9,6.8,4;ATCC25922的细菌恢复生长曲线显示MXLX和GTLX的平台期明显小于CPLX、LVLX和PZLX;从耐药突变频率看,LVLX和PZLX所致的耐药突变频率最高,CPLX和GTLX所致的耐药突变频率次之,MXLX所致的耐药突变频率最小。从标准菌各步耐药突变体的MIC来看,ATCC25922经CPLX、LVLX和PZLX三步筛选就能从敏感菌株转为中介耐药,ATCC25922经MXLX和GTLX三步筛选的突变体仍为敏感菌株。5种氟喹诺酮筛选的突变体的MSW的边界较ATCC25922升高;PZLX和LVLX筛选的突变体的选择指数较ATCC25922明显增大。对CPLX和PZLX中介耐药的突变体,对MXLX仍然敏感,但MXLX对突变体的MSW上限较CPLX敏感的大肠埃希菌临床分离菌的MSW上限明显升高。（2） 在5种氟喹诺酮对大肠埃希菌ATCC25922的MSW中随机筛选了53株第一步突变体,其中有79%（42株）为Ser-83→Leu位点突变,19%（10株）为

全文目录


中文摘要  7-9
英文摘要  9-12
前言  12-14
第一部分：氟喹诺酮类药物对ATCC25922的MPC研究  14-27
  一 实验材料和方法  14-18
  二 结果  18-24
    1 5种氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌ATCC25922的MIC和MIC99实验结果  18-20
    2 5种氟喹诺酮类药物对大肠埃希菌ATCC25922的MPC实验结果  20-22
    3 培养基、测定时间及细菌接种量对MPC测定结果的影响  22
    4 细菌恢复生长曲线  22-24
    5 第一步突变体的筛选频率  24
  三 讨论  24-27
第二部分 大肠埃希菌突变体突变位点的分子生物学研究  27-38
  一 材料和方法  27-30
  二 结果  30-36
    1 突变体的MIC结果  30
    2 突变体的测序结果  30-36
      2.1 第一步突变体的测序结果  30-35
      2.2 CPLX突变体的测序结果  35-36
  三 讨论  36-38
第三部分 帕珠沙星的药代动力学研究  38-50
  第一节 HPLC测定帕珠沙星方法学研究  38-45
    一 材料与方法  38-40
    二 结果  40-43
      1 色谱行为  40-42
      2 线性范围  42
      3 精密度及回收率  42-43
    三 讨论  43-45
  第二节 单剂静滴甲磺酸帕珠沙星注射液人体药代动力学研究  45-50
    一 材料与方法  45-47
      1 材料  45
      2 方法  45-47
        2.1 受试者筛选  45
        2.2 单剂药代动力学试验给药方法及样品采集  45-46
        2.3 样本检测  46
        2.4 数据处理和统计分析方法  46-47
    二 结果  47-49
    三 讨论  49-50
第四部分 帕珠沙星对大肠埃希菌临床分离菌的PK／PD研究  50-58
  一 材料与方法  50-51
  二 结果  51-55
    1 4种氟喹诺酮对大肠埃希菌临床分离菌的MIC  51-52
    2 4种氟喹诺酮对大肠埃希菌临床分离菌的MPC_(90)  52-53
    3 PZLX对大肠埃希菌临床分离菌的PK／PD研究  53-54
    4 突变体的MPC_(pr)  54-55
  三 讨论  55-58
结论  58-59
参考文献  59-65
综述：氟喹诺酮类药物的防耐药变异选择浓度研究进展  65-76
在读期间发表论文目录  76-77
致谢  77-78

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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