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小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪的含量分析方法和肼屈嗪在小鼠体内的药代动力学研究

作　者: 刘燕英
导　师: 罗文鸿
学　校: 汕头大学
专　业: 药物化学
关键词: 液相色谱-串联质谱法药代动力学肼屈嗪
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

肼屈嗪（Hydralazine）是一种经典的外周降血压药,常用于治疗原发性高血压。但是肼屈嗪的诸多不良反应限制了它的使用,因此,近些年来人们对它的关注也比较少。关于肼屈嗪含量测定方法的报道大多发表于90年代以前,灵敏度也相对比较差。本文应用液相色谱串联质谱技术（LC-MS-MS）,建立了简单快速的BABL/C小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪含量的测定方法,并将这个方法成功的应用于肼屈嗪的药代动力学研究,而且脑组织中肼屈嗪的含量测定方法是首次建立。主要研究内容和方法一、小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪的含量测定待测样本用乙酰丙酮进行衍生化（50℃水浴1 h）后,再用C18固相萃取小柱进行萃取、浓缩。样本采用ZORBAX SB-C18柱（150 mm×2.1 mm）进行分离,以甲醇‐0.01mol·L^-1醋酸铵水溶液（60:40,v/v）为流动相,流速为0.2mL·min^-1,用ESI源进行离子化,以多反应监测（MRM）方式进行检测,用于定量的离子对为m/z 225.2→129.5。二、肼屈嗪在BALB/C小鼠体内的药代动力学研究BALB/C小鼠清醒状态下分别经腹腔给予20 mg·kg^-1肼屈嗪后,于0（对照）、5、10、15、30、45、60、90、120min从心脏取血,再快速取出脑组织。采样后,血浆样本立即进行离心,血浆用乙酰丙酮衍生化,衍生化后的样本冻存于‐60℃冰箱,待用;脑组织样本立即匀浆、离心取上清,所得上清液用乙酰丙酮衍生化,衍生化后的样本冻存于‐60℃冰箱,待用。采用上述的LC-MS-MS法测定不同时刻血浆和脑组织样品中的肼屈嗪浓度,用WinNonlin5.2软件对上述数据进行药时曲线的拟合,并计算药代动力学参数。研究结果:一、建立了快速、简便、灵敏、准确的LC-MS-MS法,既可用于小鼠血浆中肼屈嗪的含量测定,也可用于脑组织中肼屈嗪的含量测定。血浆和脑组织中肼屈嗪的线性范围均为10-200 ng·mL^-1,血浆样本的检测下限为0.49 ng·mL^-1,而脑组织样本的检测下限为1.05 ng·mL^-1。待测物的保留时间为4.2 min,样品的检测时间约为6 min。样本的日内精密度小于10.9%,日间精密度小于18.9%;该方法的相对回收率在96.2-113%范围内。二、肼屈嗪可以透过血脑屏障进入脑组织,并且在血浆和脑组织中的动力学特征极为相似。腹腔给药后BALB/C小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪的均以一级消除动力学模式消除。血浆主要动力学参数为:曲线下面积（AUC）为259 min·mg·mL^-1,半衰期(t_1/2)为14.4 min,清除率（CL）为0.0014 mL·min^-1。脑组织主要动力学参数为:曲线下面积（AUC）为296 min·mg·g^-1,半衰期(t_1/2)为9.3 min,清除率（CL）为0.0012 mg·min^-1。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-7
英文缩略词表  7-9
前言  9-11
第一章建立小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪的分析方法  11-26
  1 仪器与试剂  11
  2 分析方法的建立  11-16
  3 分析方法的确证  16-23
  4 讨论  23-26
第二章肼屈嗪在 BALB/C 小鼠体内的药代动力学研究  26-31
  1 材料与试剂  26-27
  2 实验方法  27-28
  3 实验结果  28-30
  4 讨论  30-31
参考文献  31-34
综述一  34-44
  参考文献  39-44
综述二  44-52
  参考文献  50-52
附录1  52-53
附录2  53-54
致谢  54

小鼠血浆和脑组织中肼屈嗪的含量分析方法和肼屈嗪在小鼠体内的药代动力学研究

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