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逍遥散对肝损伤大鼠的时辰药动学、时辰药效学研究

作　者: 夏珂
导　师: 李秋红；张宁
学　校: 黑龙江中医药大学
专　业: 中医学
关键词: 逍遥散肝损伤昼夜节律保肝药效动力学
分类号: R285.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：本实验研究逍遥散对CCl4诱发急、慢性大鼠肝损伤的保肝降酶作用及昼夜疗效差异,探讨其可能机制并试图通过药动学手段来解释,指导临床合理用药。方法：1.昼夜给予逍遥散对急性肝损伤大鼠的保护作用：Wistar大鼠随机分为空白对照组、模型组和昼夜逍遥散高中低剂量组（共8组）,每天ig药物（昼夜给药组时间分别为早8点和晚8点）或等体积的蒸馏水15 mL·kg-1,连续12d。模型组及给药组大鼠sc 40%CCl4橄榄油溶液2mL·kg^-1·2d^-1。期间观察大鼠的一般行为,实验结束处死大鼠,进行肝脏病理检查,测定血清中ALT、AST的含量以及肝组织匀浆中SOD、MDA的含量。2.昼夜给予逍遥散对慢性肝损伤大鼠的保护作用：Wistar大鼠随机分为空白对照组、模型组、昼夜联苯双脂组和昼夜逍遥散高中低剂量组,每天ig药物（昼夜给药组时间分别为早8点和晚8点）或等体积的蒸馏水2 mL·d-1,连续45d。模型组及给药组大鼠sc 40% CCl4橄榄油溶液3 mL·kg^-1·3d^-1。期间观察大鼠的一般行为,实验结束处死大鼠,进行肝脏病理检查,测定血清ALT、AST、ALB、TP、A/G、T-BIL、HyP的含量及肝组织匀浆SOD、MDA、GSH-PX、ChE的含量。3.逍遥散在肝损伤模型大鼠的药效动力学及其昼夜比较：大鼠sc 40% CCl4橄榄油溶液2 mL·kg^-1·2d^-1,首次sc 4 mL·kg^-1,连续12d,以AST降低量为药效指标,进行逍遥散的昼夜药效动力学研究,通过3P97和PKSolver 2.0用房室拟合和统计距分析求算相关药动学参数。结果：1.昼夜给予逍遥散对急性肝损伤大鼠的保护作用：与模型组比较,逍遥散能显著改善CCl4诱导大鼠急性肝损伤模型的体重曲线和行为状态；显著降低血清中ALT、AST含量；升高肝组织中SOD的活性,降低MDA的含量；改善肝组织细胞变性、坏死及炎性细胞浸润。同时,AST、SOD、MDA等指标显示逍遥散治疗急性肝损伤时夜晚给药和8.26g·kg-1的临床剂量更好。2.昼夜给予逍遥散对慢性肝损伤大鼠的保护作用：与模型组比较,逍遥散能显著改善CCl4诱导大鼠慢性肝损伤体重曲线和行为状态；显著降低ALT、AST、HyP、MDA和T-BIL的含量,显著升高TP、ALB、A/G、SOD、GSH-PX和ChE的含量；显著改善肝中纤维组织增生和变性坏死,使结构紊乱的肝细胞趋于正常；同时,ALT、AST、HyP、T-BIL、SOD、GSH-PX和ChE显示昼夜疗效有显著差别,AST、HyP和SOD显示昼夜疗效有极显著差别,夜晚给药组疗效优于白天给药组,16.52g·kg-1剂量组疗效优于其他组。3.逍遥散在肝损伤模型大鼠的药效动力学及其昼夜比较：逍遥散的降酶药效动力学具有显著的双峰特性,其td、t1/2（ED）、AUC、ka、MRT分别为17.79h、3.73h、657.07U·L-1·h、2.57h-1、6.23h（昼）和24.30h、3.50h、810.19U·L-1·h、1.70h-1、6.19h（夜）。结论：本研究证明逍遥散对急、慢性肝损伤均具有较好的保护作用。作用机理可能与清除自由基,避免引起脂质过氧化,保护肝细胞膜,使蛋白合成增加,改善代谢混乱,预防肝硬化,促进肝细胞再生等有关,并且疗效与给药时间和剂量密切相关。通过药动学研究证明,导致逍遥散昼夜疗效迥异的原因可能是大鼠在病理状态下的昼夜生理节律差异,引起了对逍遥散成分吸收、代谢的影响。

全文目录

缩略语表  5-6
中文摘要  6-8
ABSTRACT  8-11
引言  11-12
第一章文献综述  12-26
  1 逍遥散治疗肝病的研究进展  12-15
    1.1 中医理论研究  12-13
    1.2 临床研究  13-14
    1.3 实验研究  14-15
    1.4 小结  15
  2 昼夜节律与时辰药理学研究进展  15-20
    2.1 昼夜节律研究进展  15-17
    2.2 时辰药理学研究进展  17-20
  3 中药药物动力学研究进展  20-24
    3.1 体内药物浓度法  20-21
    3.2 生物效应法  21-22
    3.3 药动-药效结合模型  22
    3.4 证治药动学  22-24
  4 立题依据  24
  5 创新点  24-26
第二章昼夜给予逍遥散对急性肝损伤大鼠的保护作用  26-35
  1 实验材料  26-27
    1.1 实验动物  26
    1.2 实验药物及制备  26
    1.3 实验主要试剂  26-27
    1.4 实验主要仪器  27
  2 实验方法  27-28
    2.1 造模与分组  27
    2.2 给药方法  27-28
    2.3 观察项目与指标测定  28
    2.4 统计学处理  28
  3 结果  28-33
    3.1 一般行为  28-29
    3.2 体重变化  29-30
    3.3 血清中ALT、AST的含量  30-31
    3.4 肝组织中SOD和MDA的含量  31-32
    3.5 肝组织病理学  32-33
  4 小结与讨论  33-35
第三章昼夜给予逍遥散对慢性肝损伤大鼠的保护作用  35-45
  1 实验材料  35
    1.1 实验动物  35
    1.2 实验药物及制备  35
    1.3 实验主要试剂  35
    1.4 实验主要仪器  35
  2 实验方法  35-36
    2.1 造模与分组  35-36
    2.2 给药方法  36
    2.3 观察项目与指标测定  36
    2.4 统计学处理  36
  3 结果  36-43
    3.1 一般行为  36-37
    3.2 血清中ALT、AST、TP、ALB、A/G、HyP和T-BIL的含量  37-40
    3.3 肝组织中SOD、MDA、GSH-PX和ChE的含量  40-42
    3.4 肝组织病理学  42-43
  4 小结与讨论  43-45
第四章逍遥散在肝损伤模型大鼠的药动学及其昼夜比较  45-58
  1 实验材料  45-46
    1.1 实验动物  45
    1.2 实验药物及制备  45
    1.3 实验主要试剂  45-46
    1.4 实验主要仪器  46
  2 实验方法  46-47
    2.1 大鼠的造模  46
    2.2 降酶峰时的确定  46
    2.3 量效关系的确定及昼夜量效关系的比较  46
    2.4 时效关系的确定及昼夜药效动力学的比较  46
    2.5 时间-体存生物相当药量曲线及昼夜药物动力学的比较  46-47
  3 结果  47-55
    3.1 剂量-效应曲线及昼夜比较  47-48
    3.2 时间-效应曲线及昼夜比较  48-51
    3.3 时间-体存生物相当药量曲线及昼夜比较  51-54
    3.4 方法学探讨  54-55
  4 小结与结论  55-58
第五章综合讨论与结论  58-59
致谢  59-60
参考文献  60-64
附录  64-66
参加项目及发表论文情况  66-68
个人简历  68

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