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两种他汀类药物血浆浓度分析方法及药动学研究

作　者: 王东
导　师: 李发美
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 超高效液相色谱-串联质谱 辛伐他汀 洛伐他汀 血药浓度 药物动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


目的:建立专属、灵敏、快速的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）分析方法,用于测定人血浆中辛伐他汀和洛伐他汀的浓度及临床药动学研究。方法:测定人血浆中辛伐他汀的浓度,500μL血浆经乙醚-正己烷-异丙醇（80∶20∶3,v/v/v）液-液提取,以乙腈-10 mmol/L的乙酸铵水溶液（冰乙酸调pH值至4.5）为流动相,体积比为85∶15,采用等度洗脱,经ACQUITY UPLCTMBEH C18柱分离,在ESI正离子方式下进行MRM扫描,用于定量分析的离子反应分别为m/z 419→m/z199（辛伐他汀）和m/z405→m/z 199（洛伐他汀,内标）。测定人血浆中洛伐他汀的浓度,500μL血浆经正己烷-二氯甲烷-异丙醇（20∶10∶1,v/v/v）液-液提取,以乙腈-5 mmol/L乙酸铵水溶液（85∶15,v/v）为流动相,采用等度洗脱,经ACQUITY UPLCTMBEH C18柱上分离,在ESI正离子方式下进行MRM扫描,用于定量分析的离子反应分别为m/z 427→m/z 325（洛伐他汀）和m/z441→m/z 325（辛伐他汀,内标）。结果:测定辛伐他汀的线性范围为0.0510～20.4 ng/mL,线性良好,定量下限为0.0510 ng/mL。日内、日间精密度（RSD）均不大于10%,准确度（RE）在-2.7%～1.2%之间;20名健康受试者口服40mg辛伐他汀胶囊后,主要药动学参数Tmax为1.7±0.6 h,Cmax为12.2±4.61ng/mL,t1/2为4.2±1.6 h,AUC0-t、AUC0-∞分别为42.27±27.61 ng·h/mL和43.99±28.60 ng·h/mL。测定洛伐他汀的线性范围为0.0250～50.0 ng/mL,线性良好,定量下限为0.0250 ng/mL。日内、日间精密度（RSD）均不大于14%,准确度（RE）在-4.9%-6.0%之间;18名健康受试者口服40mg洛伐他汀胶囊后,主要药动学参数Tmax为2.3±0.5 h,Cmax为8.90±1.93ng/mL,t1/2为3.4±1.6 h,AUC0-t、AUC0-∞分别为31.30±14.94 ng·h/mL和32.19±15.29 ng·h/mL。结论:应用UPLC-MS/MS建立的测定人血浆中辛伐他汀和洛伐他汀浓度的方法,专属性好,灵敏度高,分析速度快,操作亦简便,已成功用于辛伐他汀和洛伐他汀的药物动力学研究。

全文目录


中文摘要  10-11
ABSTRACT  11-13
第一章 前言  13-17
  1.1 他汀类降血脂药的研究和应用  13
  1.2 他汀类药物浓度的测定方法  13-14
  1.3 药物动力学  14-16
    1.3.1 药物动力学研究的目的  14
    1.3.2 药物动力学研究的内容  14
    1.3.3 药物动力学研究中的分析方法  14-16
  1.4 本文研究的主要内容  16-17
第二章 人血浆中辛伐他汀的UPLC-MS/MS法测定及药动学研究  17-34
  2.1 材料与方法  17-20
    2.1.1 药品与试剂  17-18
    2.1.2 仪器与设备  18
    2.1.3 溶液配制  18
    2.1.4 色谱条件  18
    2.1.5 质谱条件  18-19
    2.1.6 血浆样品预处理方法  19-20
  2.2 结果  20-30
    2.2.1 辛伐他汀血浆样品分析方法确证  20-26
      2.2.1.1 选择性  20-22
      2.2.1.2 标准曲线和线性范围  22-23
      2.2.1.3 定量下限  23
      2.2.1.4 精密度与准确度  23
      2.2.1.5 提取回收率  23
      2.2.1.6 稳定性试验  23-26
    2.2.2 辛伐他汀人体药物动力学研究  26-30
      2.2.2.1 受试者的选择  26
      2.2.2.2 给药方案及样品采集与处理  26
      2.2.2.3 未知血浆样品分析  26
      2.2.2.4 数据处理  26-30
      2.2.2.5 药物动力学结果  30
  2.3 讨论  30-34
    2.3.1 色谱条件的选择  30
    2.3.2 质谱条件的选择  30-31
    2.3.3 内标的选择  31-32
    2.3.4 血浆样品分析方法的选择  32
    2.3.5 Cross-talk的考察  32-34
第三章 人血浆中洛伐他汀的UPLC-MS/MS法测定及药动学研究  34-49
  3.1 材料与方法  34-37
    3.1.1 药品与试剂  34-35
    3.1.2 仪器与设备  35
    3.1.3 溶液配制  35
    3.1.4 色谱条件  35
    3.1.5 质谱条件  35-36
    3.1.6 血浆样品预处理方法  36-37
  3.2 结果  37-46
    3.2.1 洛伐他汀血浆样品分析方法确证  37-42
      3.2.1.1 选择性  37
      3.2.1.2 标准曲线和线性范围  37-39
      3.2.1.3 定量下限  39-40
      3.2.1.4 精密度与准确度  40-41
      3.2.1.5 提取回收率  41
      3.2.1.6 稳定性试验  41-42
    3.2.2 洛伐他汀人体药物动力学研究  42-46
      3.2.2.1 受试者的选择  42-43
      3.2.2.2 给药方案及样品采集与处理  43
      3.2.2.3 未知血浆样品分析  43
      3.2.2.4 数据处理  43-45
      3.2.2.5 药物动力学结果  45-46
  3.3 讨论  46-49
    3.3.1 色谱条件的选择  46
    3.3.2 质谱条件的选择  46
    3.3.3 血浆样品处理方法的选择  46-47
    3.3.4 稳定性条件的考察  47
    3.3.5 Cross-talk的考察  47-49
第四章 结论  49-50
参考文献  50-55
致谢  55-56
个人简历  56

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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