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多西紫杉醇脂质体的研究

作　者: 李菲
导　师: 张娜
学　校: 山东大学
专　业: 药剂学
关键词: 多西紫杉醇 脂质体 高压乳匀 冷冻干燥 包封率
分类号: R944.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


多西紫杉醇(Docetaxel, DTX)是由浆果紫杉(Taxus baccata, European yew)针叶中提取的前体物经半合成得到的紫杉烷类抗癌药物。其抗肿瘤机制与紫杉醇相同,是微管解聚抑制剂,对多种癌症如卵巢癌、乳腺癌以及非小细胞肺癌和前列腺癌都有良好疗效。多西紫杉醇的溶解性较差,口服生物利用度低。多西紫杉醇注射剂采用非离子表面活性剂吐温-80(Tween-80)和乙醇(50：50,v/v)增加其溶解度,该溶剂系统导致严重不良反应,同时药物的分布无选择性产生较大的毒副作用。本课题旨在开发能够解决药物溶解度问题和控制药物释放的速度和作用部位的新型给药系统,达到靶向、缓释、毒副作用低、用药方便等目的。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有多重优势,如无毒、无免疫原性、改变药物的分布等。本课题以大豆磷脂和胆固醇为主要膜材,以多西紫杉醇为模型药物,制备了多西紫杉醇脂质体冻干制剂。课题主要研究方法和结果如下：首先,本课题建立了HPLC法测定脂质体药物含量的方法,进行了方法学考察。并建立了反透析法分离脂质体和游离药物,HPLC法测定包封率的方法。其次,采用薄膜分散法制备DTX脂质体,单因素考察药脂比、磷脂和胆固醇比例、有机相和水相比例、水浴温度等因素对包封率的影响。在此基础上,选择磷脂和胆固醇质量比、药脂比、有机相/水相3个因素,每个因素选择3个水平,以包封率为评价指标,按照L9(34)正交试验设计进行实验,得到脂质体的优化处方。优化处方为：磷脂与胆固醇的质量比为10：1、药脂比为1：5、有机相/水相体积比为3：1。平均粒径为405.7nm,说明粒径大,且粒径分布不均匀。脂质体的平均包封率为92.56±1.52%,平均载药量为16.71±0.99%,处方组成合理和制备工艺稳定。最后,通过高压乳匀技术制备粒径分布均匀的纳米脂质体,类球状,平均粒径为200.3±1.152nm,zeta电位为-15.10±2.11mV,平均包封率为90.76±1.42%,平均载药量为15.31±1.24%。为增加脂质体的稳定性,以甘露醇为保护剂将脂质体冷冻干燥,所得DTX脂质体冻干粉粉末均匀、疏松,再分散性好,平均粒径为230.5±1.042nm,zeta电位为-17.1±3.21mV,平均包封率为88.45±1.63%,平均载药量为14.81±1.53%。以注射剂Duopafei(?)为对照,采用动态膜透析法考察脂质体在磷酸盐缓冲液(pH7.4,0.5%吐温-80)体外释药情况,结果表明多西紫杉醇脂质体具有缓释效果,体外释药符合Weibull方程：lnln(1/(1-Q/100))=0.8125lnt-2.3025,r=0.9948。注射剂Duopafei(?)在介质中的释放符合一级速率方程：ln(100-Q)=-0.198t+4.462,r=0.9990。综上,本课题成功制备了多西紫杉醇脂质体,制备工艺简单稳定,制备的脂质体粒径小且均匀,将利于脂质体利用EPR效应进入肿瘤血管,包封率和载药量高。冷冻干燥可提高脂质体的稳定性,利于长期储存。体外释放表明,脂质体具有缓释作用,可能有利于增加在血液中的滞留时间,提高治疗效果。

全文目录


摘要  12-14
ABSTRACT  14-17
符号说明  17-18
前言  18-22
第一部分 脂质体药物含量测定及包封率测定方法的建立  22-32
  1. 仪器与材料  22
    1.1 仪器  22
    1.2 材料  22
  2. 实验方法  22-26
    2.1 多西紫杉醇脂质体药物含量测定方法的建立  22-24
      2.1.1 检测波长的确定  23
      2.1.2 色谱条件  23
      2.1.3 标准曲线的制备  23
      2.1.4 最低检测量和最低定量限的测定  23-24
      2.1.5 精密度试验  24
      2.1.6 方法回收率试验  24
    2.2 包封率测定方法的建立  24-26
      2.2.1 超速离心法和葡聚糖凝胶柱层析法  24-25
      2.2.2 反透析法  25-26
  3. 实验结果  26-31
    3.1 多西紫杉醇含量测定方法学考察结果  26-30
      3.1.1 检测波长的确定  26
      3.1.2 色谱条件  26-27
      3.1.3 标准曲线的制备  27-28
      3.1.4 最低检测量和最低定量限的测定  28
      3.1.5 精密度试验  28-29
      3.1.6 方法回收率试验  29-30
    3.2 包封率测定方法的建立  30-31
      3.2.1 反透析法  30-31
  4. 讨论  31-32
第二部分 脂质体的制备工艺和处方研究  32-41
  1. 仪器与材料  32-33
    1.1 仪器  32
    1.2 材料  32-33
  2. 实验方法  33-35
    2.1 单因素考察脂质体的处方和工艺  33-34
      2.1.1 药脂比对包封率的影响  33
      2.1.2 磷脂和胆固醇比例对包封率的影响  33
      2.1.3 有机相/水相体积比对包封率的影响  33
      2.1.4 水浴温度的影响  33-34
    2.2 正交设计优化脂质体处方和工艺  34
      2.2.1 正交试验设计  34
      2.2.2 优化条件的验证  34
    2.3 乳匀次数的筛选  34-35
  3. 实验结果  35-40
    3.1 单因素考察脂质体的处方和工艺的结果  35-37
      3.1.1 药脂比对包封率的影响  35
      3.1.2 磷脂和胆固醇比例对包封率的影响  35-36
      3.1.3 有机相/水相体积比对包封率的影响  36-37
      3.1.4 水浴温度的影响  37
    3.2 正交设计优化脂质体处方和工艺  37-39
      3.2.1 正交试验设计结果  37-38
      3.2.2 优化条件的验证  38-39
    3.3 不同乳匀次数的筛选  39-40
  4. 讨论  40-41
第三部分 脂质体的理化性质和体外释药动力学的研究  41-53
  1. 仪器与材料  41-42
    1.1 仪器  41
    1.2 材料  41-42
  2. 实验方法  42-45
    2.1 优化处方DTX脂质体的制备  42
    2.2 脂质体理化性质的研究  42-43
      2.2.1 形态观察  42
      2.2.2 粒径分布与zeta电位的测定  42
      2.2.3 包封率和载药量的测定  42-43
    2.3 多西紫杉醇脂质体在磷酸盐缓冲液PBS(pH7.4)中的释放  43-44
      2.3.1 色谱条件  43
      2.3.2 释放介质的选择  43
      2.3.3 标准曲线的制备  43
      2.3.4 精密度试验  43
      2.3.5 方法回收率  43
      2.3.6 体外释放度的测定  43-44
    2.4 多西紫杉醇脂质体冻干制剂的研究  44-45
      2.4.1 冻干制剂的制备  44
      2.4.2 冻干脂质体形态观察  44
      2.4.3 粒径分布及zeta电位的测定  44
      2.4.4 包封率和载药量的测定  44-45
  3. 实验结果  45-51
    3.1 脂质体理化性质的研究  45-46
      3.1.1 脂质体的形态观察  45
      3.1.2 粒径与zeta电位测定  45
      3.1.3 包封率和载药量的测定  45-46
    3.2 多西紫杉醇脂质体在磷酸盐缓冲液PBS(pH7.4)中的释放  46-50
      3.2.1 释放介质的选择  46
      3.2.2 标准曲线的制备  46-47
      3.2.3 精密度试验  47
      3.2.4 方法回收率  47-48
      3.2.5 体外释放度的测定  48-50
    3.3 多西紫杉醇脂质体冻干制剂的研究  50-51
      3.3.1 多西紫杉醇脂质体冻干制剂的制备  50
      3.3.2 冻干脂质体形态观察  50-51
      3.3.3 冻干脂质体粒径与zeta电位测定  51
      3.3.4 包封率和载药量的测定  51
  4. 讨论  51-53
总结与展望  53-55
参考文献  55-58
致谢  58-59
攻读学位期间发表的学术论文  59-60
文献综述  60-70
  参考文献  67-70
学位论文评阅及答辩情况表  70

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 剂型 > 固体制剂
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