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新型树枝状聚合物靶向药物载体的合成与表征

作　者: 汪星平
导　师: 申有青；王新平
学　校: 浙江理工大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 树枝状大分子超支化聚合物药物载体键合物肿瘤治疗
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

树枝状聚合物(dendritic polymer)是一类高度支化的三维球形聚合物。其内部有空腔,可以包埋药物;其外部具有大量的官能团,可以与各种药物或其他功能基团进行键合。因此树枝状聚合物被认为是一种理想的药物输送载体。树枝状聚合物主要包括超枝化聚合物(hyperbranched polymer)和树枝状大分子(dendrimer)两大类。其中树枝状大分子具有单一的分子量单分布,因此具有均一的药学特征,容易实现临床应用。但是树枝状大分子需要经过多步反应进行合成,合成困难。相对而言,超枝化聚合物的合成则较为简单,但是它的分子量分布相对较宽,结构复杂。到目前为止,可以用来做为药物输送载体的树枝状聚合物非常有限,存在不能降解和合成困难等缺点,限制了树枝状聚合物在临床上的应用。因此,合成新型可降解的树枝状聚合物作为药物输送载体对于实现树枝状聚合物在临床上的应用具有重要意义。本文首先以二硫苏糖醇与三丙烯酸甘油酯合成了一种新型的聚酯超枝化聚合物,然后利用甲基丙烯酸酯化的β-环糊精为核,通过不对称单体2-甲基丙烯酰氧基乙基丙烯酸酯(MAEA)与半胱胺的交替反应,制备了一种新型的聚酯树枝状大分子。在这两种树枝状聚合物的表面接枝聚乙二醇后,制备了它们与抗癌药物喜树碱、甲氨蝶呤的键合物,并研究了这两种键合物在不同pH条件下的体外药物释放行为及它们的体外抗肿瘤效果和进入癌细胞后的定位情况。研究表明所合成的树枝状大分子及超支化聚合物具有可降解性;它们形成的药物键合物在水中呈单分子胶束形态,可以在短时间内进入癌细胞,实现细胞质靶向,并能够以较低的计量杀死癌细胞,具有较好的疗效。

全文目录

摘要  5-6
ABSTRACT  6-11
第一章绪论  11-27
  1.1 树枝状聚合物（DENDRITIC POLYMER）简介  11-15
    1.1.1 超支化聚合物  12
    1.1.2 树枝状大分子  12-15
  1.2 树枝状聚合物作为药物载体的应用  15-20
    1.2.1 物理包埋  16-19
    1.2.2 键合物  19-20
  1.3 课题的提出  20-22
  参考文献  22-27
第二章新型水溶性可降解超支化聚合物药物载体合成与表征  27-67
  2.1 实验部分  27-36
    2.1.1 实验原料与试剂  27-28
    2.1.2 实验部分  28-35
      2.1.2.1 单体三丙烯酸甘油酯（TriA-Gly）的合成  28-29
      2.1.2.2 聚乙二醇单丙烯酸酯的合成（PEG550-monoA）  29-30
      2.1.2.3 超枝化聚合物（hyperbranchedpolymer，HBP）的合成  30
      2.1.2.4 PEG 接枝超枝化聚合物（HBP-PEG）  30-31
      2.1.2.5 HBP-PEG 的羧基化  31
      2.1.2.6 超支化聚合物-喜树碱（Camptothecine， CPT）键合物（HBP-PEG-SA-CPT）的合成  31-32
      2.1.2.7 超支化聚合物-甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）键合物（HBP-PEG-MTX）合成  32
      2.1.2.8 胱胺连接的超支化聚合物-甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）键合物（HBP-PEG-S-S-MTX）合成  32-33
      2.1.2.9 HBP-PEG 聚合物降解实验  33
      2.1.2.10 临界胶束浓度（CMC）的测定  33-34
      2.1.2.11 超支化聚合物-药物键载药量测定  34
      2.1.2.12 超支化聚合物-药物键合物的药物释放  34
      2.1.2.13 体外细胞毒性测试（MTT）  34-35
      2.1.2.14 超支化聚合物-药物键合物在细胞中的定位  35
    2.1.3 仪器与测试条件  35-36
  2.2 结果讨论与分析  36-63
    2.2.1 单体 TriA-Gly 的表征  36-37
    2.2.2 PEG550-monoA 的表征  37-38
    2.2.3 HBP-PEG 的合成  38-43
      2.2.3.1 超枝化聚合物(HBP)合成条件的优化  38-40
      2.2.3.2 HBP 的表征  40-41
      2.2.3.3 HBP-PEG 的合成与表征  41-43
    2.2.4 HBP-PEG-SA 的表征  43-44
    2.2.5 药物键合物的表征  44-46
      2.2.5.1 HBP-PEG-MTX 核磁表征  44-45
      2.2.5.2 HBP-PEG-S-S-MTX 的表征  45
      2.2.5.3 HBP-PEG-CPT 核磁表征  45-46
    2.2.4 HBP-PEG 的水解  46-48
    2.2.5 键合物中药物载药量测试  48-49
    2.2.6 键合物的纳米胶束表征  49-53
      2.2.6.1 临界胶束浓度（CMC）的测定  49-50
      2.2.6.2 键合物纳米胶束的尺寸  50-52
      2.2.6.3 浓度对胶束纳米粒径分布的影响  52-53
    2.2.7 键合物的体外药物释放  53-54
    2.2.8 键合物对癌细胞的毒性  54-56
    2.2.9 超支化聚合物-药物键合物载体在细胞中的定位  56-63
  2.3 结论  63
  参考文献  63-67
第三章基于 β‐环糊精的新型聚酯树枝状大分子药物载体合成与表征  67-99
  3.1 实验部分  67-75
    3.1.1 实验原料与试剂  67-68
    3.1.2 实验部分  68-75
      3.1.2.1 单体甲基丙烯酰氧基丙烯酸乙酯（MAEA）的合成  68-69
      3.1.2.2 树枝状大分子核(2,3-di-O-methacrylated-6-methacrylated-CD（β-CDMA）的合成  69-71
      3.1.2.3 树枝状大分子合成  71-73
      3.1.2.4 巯基化聚乙二醇（PEG-SH）合成  73
      3.1.2.5 树枝状大分子-药物键合物合成  73-75
      3.1.2.6 水解实验、生物毒性试验、纳米颗粒在细胞中的定位、药物释放  75
    3.1.3 仪器与测试条件  75
  3.2 结果讨论与分析  75-97
    3.2.1 单体MAEA 的表征  75-76
    3.2.2 树枝状大分子核的合成与表征  76-79
      3.2.2.1 合成β-CDMA 反应条件优化  76-77
      3.2.2.2 β-CDMA 的表征  77-79
    3.2.3 树枝状大分子的合成与表征  79-84
      3.2.3.1 树枝状大分子合成方法  79
      3.2.3.2 树枝状大分子的核磁表征  79-83
      3.2.3.3 树枝状大分子 GPC 表征  83-84
    3.2.4 PEG 接枝树枝状大分子合成与表征  84-87
      3.2.4.1 巯基化聚乙二醇（PEG-SH）表征  84-85
      3.2.4.2 PEG 接枝树枝状大分子表征  85-86
      3.2.4.3 PEG 接枝树枝状大分子聚合物的粒径表征  86-87
    3.2.5 树枝状大分子-药物键合物表征  87-90
      3.2.5.1 树枝状大分子-药物键合物载药量测定  87-89
      3.2.5.2 树枝状大分子-药物键合物粒径表征  89-90
    3.2.6 树枝状大分子-药物键合物的药物释放  90-91
    3.2.7 树枝状大分子-药物键合物的细胞毒性  91-93
    3.2.8 树枝状大分子-药物键合物在细胞中的定位  93-97
  3.3 结论  97
  参考文献  97-99
后续工作  99-100
攻读硕士期间的学术成果  100-101
致谢  101

新型树枝状聚合物靶向药物载体的合成与表征

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