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CYP2B6、CYP2C8、MDR1基因多态性对异维A酸人体药代动力学的影响

作　者: 周可
导　师: 陈沄；陈崑；吴黎莉
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 皮肤性病学
关键词: 异维A酸药代动力学药物基因组学 CYP2B6代谢酶 CYP2C8代谢酶 P-糖蛋白(P-gp) 多药耐药基因(MDR1)
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

异维A酸具有调节皮脂腺分泌、改变人体分泌皮脂成分、抑制中性粒细胞趋化、抑制痤疮丙酸杆菌增殖以及调节毛囊异常角化等药理作用,成为临床治疗中重度痤疮的一线药物。多年的临床治疗发现,部分病人疗效不尽如人意,而且与病情的轻重程度无关。异维A酸人体药动学研究结果,人体药动学参数有较大的个体差异。异维A酸在人体内经细胞色素酶首先代谢为4-OH-13-cis-RA,而后转变为4-OXO-13-cis-RA。参与代谢的肝细胞色素酶有CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、CYP2A6等。药物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)是多药耐药基因(Multidrug resistance 1, MDR1)的产物,它可作用底物由细胞膜内转运至细胞膜外从而影响药物的体内吸收过程。国内外多有研究报道细胞代谢色素酶P450及药物转运蛋白基因多态性可影响药物的体内过程,导致血药浓度及临床疗效的差异。本研究立足于异维A酸药代动力学个体间差异,探寻参与异维A酸体内吸收及代谢过程的多种代谢酶和转运蛋白P-gp的基因多态性对其人体药动学过程的影响。实验研究分为三个部分。第一章异维A酸胶丸的人体药代动力学研究目的：高效液相色谱-质谱法(LC/MS)法研究健康志愿者单次口服血浆异维A酸胶丸后,异维A酸在人体内的药代动力学行为,为后续药物基因组学研究提供资料。方法：21例健康男性受试者空腹口服异维A酸胶丸40mg(4粒),给药后0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36、60h静脉采血,LC/MS法测定血浆中异维A酸浓度。测得的血药浓度—时间数据采用BAPP2.2商品软件处理,求算主要药动学参数及各参数的变异。结果：21例受试者单次口服40mg异维A酸胶丸后的主要药代动力学参数为：血药峰浓度Cmax834.3±221.9ng/ml (RSD26.59%);血药浓度达峰时间Tmax2.79±1.16h (RSD41.58%);消除半衰期t1/2 18.05±4.63h (RSD25.68%);平均滞留时间MRT23.58±6.39h (RSD27.11%);药-时曲线下面积AUC 0-60 10073.5±3038.6ng-h/mL (RSD30.16%)。结论：21例男性健康受试者药动学参数与文献结果一致,但个体间药动学参数有很大差异。第二章CYP2B6与CYP2C8基因多态性与异维A酸人体代谢动力学差异相关性研究目的：探讨细胞色素P450 (CYP2B6*4、CYP2B6*6、CYP2C8*3)基因多态性与异维A酸人体代谢动力学个体差异的相关性。方法：21例健康男性受试者外周血基因组DNA采用普通聚合酶链式反应及限制性核酸内切酶片段分析方法(PCR-RFLP)分析CYP2B6exon4 G516T,、CYP2B6exon5 A785G、CYP2C8*3位点G416A和位点A1196G的基因分型；根据等位基因单个突变或联合突变原理,确定受试者人群中CYP2B6两种等位基因CYP2B6*4、CYP2B6*6及等位基因CYP2C8*3的分型,比较不同基因型组间药动学参数差异。结果：21例健康受试者CYP2B6 exon4及exon5存在明显的连锁不平衡性。等位基因CYP2B6*4野生型*1/*1为12例(57.14%),杂合型*1/*4为6例(28.57%),突变型*4/*4为3例(14.29%);等位基因CYP2B6*6野生型*1/*1为13例(61.90%),杂合型*1/*6为5例(23.81%),变异型*6/*6为3例(14.29%)。等位基因CYP2B6*4野生型体内消除参数t1/2及MRT高于突变型(P值分别为0.023、0.033),吸收参数Cmax、Tmax及AUC等两组无统计学差异。等位基因CYP2B6*6的野生型与突变型各项药动学参数均未见有统计学差异(P>0.05)。21例健康受试者均未检出有等位基因CYP2C8*3的突变。结论：①主要代谢酶CYP2B6等位基因*4突变与异维A酸体内代谢相关,CYP2B6*4突变型可能为异维A酸快代谢型人群。②CYP2C8*3具功能意义的突变在本次试验受试者中不存在。第三章MDR1基因多态性与异维A酸人体代谢动力学差异相关性研究目的：探讨编码P-gp的MDR1基因多态性与异维A酸人体代谢动力学个体差异的相关性。方法：21例健康男性受试者外周血基因组DNA采用等位基因特异扩增法(allele-specific amplification,ASA-PCR)对MDR1exon12(C1236T)、exon21(G2677T/A)及exon26(C3435T)位点进行基因分型分析,比较不同基因型组间药动学参数的差异。结果：MDR1C1236T变异型组Cmax、Tmax明显高于MDR1C1236T野生型组,但差异无统计学意义(P值分别为0.057、0.252)；AUC0-60显著高于野生型组,且具有统计学意义(P=0.049)；消除动力学参数t1/2及MRT变异型组小于野生型组(P值分别为0.011、0.035)。MDR1 G2677T/A杂合型、变异型两组间各药代动力学参数均无显著差异。MDR1 C3435T变异型组Cmax明显高于杂合型,但差异无统计学意义(P=0.161);Tmax变异型组小于野生型(P=0.03)；其它药代动力学参数均无显著差异。结论：①MDR1C1236T变异型组体内异维A酸吸收略有增多,t1/2、MRT缩短,异维A酸的体内代谢明显加快。②虽然MDR1G2677T/A及MDR1C3435T之间存在显著遗传连锁不平衡关系,且对P-gp的功能影响较大,但本研究结果这两个位点基因突变对异维A酸的体内过程影响不大。

全文目录

中文摘要  6-8
英文摘要  8-11
引言  11-16
实验材料  16-19
  仪器设备  16-17
  药品及试剂  17-18
  溶液配置  18-19
第一章异维A酸胶丸的人体药代动力学研究  19-39
  1 实验目的  19
  2 实验方法  19-34
  3 试验结果  34-36
  4 讨论  36-37
  参考文献  37-39
第二章细胞色素代谢酶基因多态性对异维A酸人体药动学的影响  39-54
  实验一 CYP2B6基因多态性对异维A酸人体药代动力学影响  39-48
    1 实验目的  39
    2 实验方法  39-41
    3 试验结果  41-46
    4 讨论  46-48
  实验二 CYP2C8基因多态性对异维A酸人体药代动力学影响目的和方法  48-52
    1 实验目的  48
    2 实验方法  48-50
    3 试验结果  50-51
    4 讨论  51-52
  参考文献  52-54
第三章药物转运蛋白基因多态性与异维A酸人体代谢动力学差异相关性研究  54-67
  1 实验目的  54
  2 实验方法  54-56
  3 试验结果  56-64
  4 讨论  64-65
  参考文献  65-67
全文总结  67-68
附录  68-70
  英文缩略  68-70
论文综述  70-88
研究生期间己发表文章  88-89
致谢  89-90

CYP2B6、CYP2C8、MDR1基因多态性对异维A酸人体药代动力学的影响

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