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血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂依替巴肽的合成研究

作　者: 廖永祥
导　师: 王朴
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: 血小板糖蛋白IIb/IIIa受体环肽分子内二硫键依替巴肽胍基
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

本论文针对含七个氨基酸、具有环状结构的血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂依替巴肽的化学合成方法进行了两条路线的探索：一是通过两个三肽片段相互连接合成六肽,再接上一个氨基酸而合成七肽片段。二是采用四肽片段与三肽片段连接形成七肽片段,然后转化为依替巴肽。路线一以Cbz保护氨基酸为基本原料,在优化Cbz氨基酸合成的基础上,充分利用Cbz保护基可通过催化氢化脱除的特点,高收率地合成了二肽、三肽和六肽衍生物。同时,探索并建立了有效的赖氨酸选择性保护方法,采用不同保护基,高选择性地对赖氨酸的α-NH2,ε-NH2和α-COOH进行保护,为含赖氨酸的多肽衍生物的化学合成打下了良好基础。路线二针对以Fmoc氨基酸作为依替巴肽的合成原料,对相关条件及方法开展了探索、比较及研究,其中包括：液相合成条件下,有效脱除Fmoc基团的相关条件的确定；在温和条件下合成半胱氨酸酰胺衍生物的有效方法的建立；通过对不同方法的比较与分析,优化了将不同肽段相互连接与合成长肽链的条件及方法,并将其成功应用于七肽衍生物的合成。本论文开展的其它重要工作包括：建立了选择性地形成分子内二硫键而合成环肽、同时有效避免分子间二硫键的形成而导致副产物生成的有效方法；确立了脱除环肽衍生物中的Boc基团、并避免环肽破坏的相关条件；探索建立了可将环肽中的氨基转化为胍基的相关条件及方法。本论文以所探索建立的各种方法为依托,开辟了合成依替巴肽新路线,并成功地合成了目标产物。

全文目录

中文摘要  8-9
ABSTRACT  9-11
符号说明  11-14
第一章前言  14-28
  一.多肽合成  14-20
    1. 多肽合成的研究意义  14-15
    2. 多肽合成的简短历史  15-16
    3. 多肽的合成方法  16-20
  二.多肽药物  20-25
    1. 多肽药物概述  20-21
    2. 多肽药物研究现状  21-25
  三.依替巴肽概述  25-28
    1. 依替巴肽的开发  25-26
    2. 依替巴肽的作用机制  26-28
第二章依替巴肽的设计合成  28-36
  一.依替巴肽的合成方法  28-30
    1. 依替巴肽的液相合成  28-29
    2. 依替巴肽的固相合成  29-30
  二.课题设计  30-36
    1. 课题目的  30
    2. 设计思路  30-31
    3. 合成路线  31-36
第三章结果与讨论  36-54
  一.路线一的探索合成  36-45
    1. 相关氨基酸衍生物的合成  36-40
    2. 二肽片段的合成  40-43
    3. 三肽片段的合成  43-44
    4. 六肽片段的合成  44-45
  二.路线二的探索合成  45-54
    1. 相关结构单元的合成  45-48
    2. Pro-Cys二肽片段的合成  48
    3. Trp-Pro-Cys三肽片段的合成  48-49
    4. Asp-Trp-Pro-Cys四肽片段的合成  49-50
    5. 七肽衍生物的合成  50
    6. 二硫键的生成  50-51
    7. 环肽侧链保护基的脱除  51-52
    8. 依替巴肽的合成  52-54
第四章实验  54-69
  一.原料、试剂及溶剂  54
  二.仪器与方法  54-69
    1. 检测仪器  54-55
    2. 方法  55-56
    3. 实验  56-69
第五章总结与展望  69-71
  一.总结  69-70
  二.展望  70-71
参考文献  71-79
附录  79-94
致谢  94-95
攻读硕士学位期间发表的学术论文  95-96
学位论文评阅及答辩情况表  96

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂依替巴肽的合成研究

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