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冬凌草甲素嵌段共聚物胶束的研究

作　者: 张文涛
导　师: 王东凯
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 冬凌草甲素 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸 嵌段共聚物胶束 高效液相色谱法 药代动力学
分类号: R284.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


冬凌草甲素(Oridonin, ORI)是从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物冬凌草的主要抗癌有效成分,体外研究表明ORI抗癌谱较广,临床上主要用于治疗急性白血病、原发性肝癌和中晚期食管癌。但因其水溶性较低,临床上常用吐温-80和无水乙醇溶解后给药,给药后存在严重过敏反应,使其应用受到限制。本文的目的是制备具有较高包封率和载药量、稳定性好的ORI嵌段共聚物胶束,为此进行了如下研究：以聚乙二醇单甲醚5000(mPEG)和丙交酯(D,L-LA)为原料,以辛酸亚锡为催化剂采用熔融开环聚合法,合成了一系列聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(PEDLA)。以核磁共振波谱(1H-NMR)和红外分析法(IR)对共聚物结构、组成和分子量进行了表征。结果表明,PEDLA的结构和组成与设计相一致。建立了ORI嵌段共聚物胶束的体外分析方法,在0.5-100 mg/L的浓度范围内的线性关系良好。精密度实验回收率实验结果均符合方法学要求。测定了ORI在pH7.4缓冲盐中的溶解度为0.89mg/mL,油水分配系数的对数值lgP约为1.19。建立了ORI的包封率测定方法,方法学考察结果均符合要求,可以用于ORI胶束包封率的测定。以合成的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(PEDLA)为辅料,选择用溶剂扩散法制备ORI嵌段共聚物胶束。通过对胶束处方和制备工艺的考察,确定了ORI嵌段共聚物胶束的最佳处方和制备工艺：选择用乙醇：丙酮(4：1)混合液为有机溶剂,聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物和ORI的比例为13.3：1(w／w),40℃下挥散有机溶剂。并确定了ORI胶束的冻干工艺及处方：预冻温度为-70℃,预冻时间为6h,干燥时间确定为30h。冻干保护剂为甘露醇和海藻糖(1：2),冻干保护剂量为10%(w／v)。进行了ORI嵌段共聚物胶束冻干粉的性质考察,冻干前后药物含量、包封率及胶束粒径无显著变化,ζ电位的测定显示空白胶束和ORI嵌段共聚物胶束的ζ电位分别为-3.7mv和-18.9 mv。选择pH7.4的磷酸盐缓冲液作为ORI嵌段共聚物胶束的体外释放介质,结果显示ORI嵌段共聚物胶束体外释药行为主要分为突释和缓释两相。前2h属于药物的突释阶段,共释放了全部药量的26%左右,至72h时累积释放出药物总量的80%左右。对ORI嵌段共聚物胶束冻干粉进行了长期稳定性和加速稳定性考察,结果显示ORI嵌段共聚物胶束在4℃冷藏条件下和在25℃±2℃,相对湿度60%±10%条件下放置3个月比较稳定。建立了大鼠血浆中ORI的高效液相色谱分析法,对ORI嵌段共聚物胶束和普通注射液进行了大鼠体内药动学考察,结果显示采用3P87药物动力学处理程序对测定结果进行模型拟合,结果表明,以三室模型描述药物在体内的动态过程最合适。ORI普通注射液的药动参数为t1/2π=0.158h, t1/2α=1.179h, t1/2β=8.404h, AUC0-∞=7.686(mg/L)·h, MRT0-∞=9.261h。ORI嵌段共聚物胶束的药动参数为t1/2π=0.095h, t1/2α=3.097h, t1/2β=48.68h, AUC0-∞=16.75 (mg/L)·h, MRT0-∞=17.37h。分析结果说明ORI嵌段共聚物胶束在大鼠体内的药动学行为,具有明显得缓释效应,AUC0-∞值为注射液的2.19倍。

全文目录


中文摘要  11-13
Abstract  13-15
前言  15-20
  一.冬凌草甲素简介  15-16
  二.嵌段共聚物胶束简介  16-18
  三.本课题研究内容及目标  18-20
第一章 冬凌草甲素嵌段共聚物胶束处方前考察  20-28
  1 仪器和试药  20-21
    1.1 仪器  20
    1.2 材料  20-21
  2 方法和结果  21-26
    2.1 HPLC分析方法的建立  21-24
    2.2 冬凌草甲素在pH7.4磷酸盐缓冲液中平衡溶解度的测定  24
    2.3 表观油/水分配系数的测定  24-25
    2.4 冬凌草甲素胶束包封率测定方法的建立  25-26
  3 讨论  26
    3.1 样品的含量测定  26
    3.2 油水分配系数的测定  26
    3.3 包封率的测定  26
  4 本章小结  26-28
第二章 PEDLA两亲性嵌段共聚物的合成  28-36
  1 仪器和试药  28-29
    1.1 仪器  28
    1.2 试药  28-29
  2. 实验方法  29-30
    2.1 嵌段共聚物的合成  29
    2.2 嵌段共聚物的表征  29-30
      2.2.1 PEDLA的~1H-核磁共振(~1H-NMR)  29
      2.2.2 PEDLA的红外光谱分析(IR)  29-30
      2.2.3 PEDLA的差示扫描量热分析(DSC)  30
  3. 结果与讨论  30-35
    3.1 PEDLA的合成  30-31
    3.2 PEDLA的表征  31-35
      3.2.1 PEDLA的核磁共振表征  31-33
      3.2.2 PEDLA的红外光谱分析(IR)表征  33-34
      3.2.3 PEDLA的差示扫描量热分析(DSC)表征  34-35
  4. 本章小结  35-36
第三章 冬凌草甲素嵌段共聚物胶束的制备  36-49
  1 仪器和材料  36-37
    1.1 仪器  36
    1.2 材料  36-37
  2 方法和结果  37-46
    2.1 胶束处方及制备工艺筛选  37-40
      2.1.1 胶束制备方法的选择  37-38
      2.1.2 有机溶剂的选择  38
      2.1.3 水相与有机相的比例筛选  38-39
      2.1.4 聚合物分子量的选择  39
      2.1.5 PEDLA的浓度选择  39
      2.1.6 投药量的选择  39-40
      2.1.7 制备温度的选择  40
    2.2 处方优化  40-42
    2.3 胶束的冻干粉针处方筛选  42-44
      2.3.1 冻干保护剂单用筛选  42
      2.3.2 冻干保护剂合用筛选  42-43
      2.3.3 冻干保护剂的量及比例筛选  43-44
      2.3.4 冻干保护剂组成的确定  44
    2.4 冷冻干燥工艺的考察  44-46
      2.4.1 预冻温度和预冻时间  44
      2.4.2 干燥时间  44
      2.4.3 冻干工艺的确定  44-45
      2.4.4 载药胶束冻干粉针工艺的验证  45
      2.4.5 冬凌草甲素嵌段共聚物胶束冻干粉针处方及工艺的确定  45-46
  3 讨论  46-47
    3.1 胶束的制备方法  46-47
    3.2 胶束冷冻干燥工艺  47
      3.2.1 冻干保护剂对胶束冻干的影响  47
      3.2.2 冻干工艺对胶束冻干的影响  47
  4 本章小结  47-49
第四章 冬凌草甲素嵌段共聚物胶束的性质考察  49-56
  1 仪器和材料  49-50
    1.1 仪器  49
    1.2 材料  49-50
  2 方法和结果  50-54
    2.1 胶束冻干粉的性质考察  50-52
      2.1.1 胶束冻干粉含量的测定  50
      2.1.2 胶束冻干粉的包封率测定  50
      2.1.3 胶束冻干粉的粒径测定  50-51
      2.1.4 胶束的Zeta电位测定  51-52
    2.2 胶束的体外释药特性  52-53
    2.3 胶束冻干粉稳定性考察  53-54
  3 讨论  54
    3.1 胶束的性质  54
    3.2 体外释放  54
  4 本章小结  54-56
第五章 冬凌草甲素嵌段共聚物胶束溶血性试验及大鼠体内药物动力学研究  56-66
  1 仪器、材料与动物  56
    1.1 仪器  56
    1.2 材料与动物  56
  2 方法与结果  56-64
    2.1 溶血性试验  56-57
    2.2 大鼠血药分析方法的建立  57-60
      2.2.1 色谱条件  57-58
      2.2.2 标准溶液的配制  58
      2.2.3 血浆样品处理  58
      2.2.4 方法专属性  58-59
      2.2.5 标准曲线的制备  59
      2.2.6 提取回收率和精密度  59-60
      2.2.7 最低检测限和最低定量限的确定  60
    2.3 冬凌草甲素注射液和嵌段共聚物胶束的大鼠体内药动学研究  60-64
      2.3.1 样品的制备、给药方案及血样的采集  60-62
      2.3.2 不同制剂的平均药时曲线  62
      2.3.3 3P87计算药动学参数  62-64
  3 讨论  64-65
    3.1 溶血性实验  64
    3.2 不同冬凌草甲素制剂的药动学  64-65
  4 本章小结  65-66
全文结论  66-68
参考文献  68-73
发表论文  73-74
致谢  74

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学 > 化学分析与鉴定
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