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左氟沙星关键中间体β-烯胺酯的合成研究

作　者: 柯毅胤
导　师: 高建荣；李郁锦
学　校: 浙江工业大学
专　业: 应用化学
关键词: 左氧氟沙星 N.N-二甲氨基丙烯酸乙酯 Refornatsky反应 β-烯胺酯合成
分类号: TQ226.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

喹诺酮是一类广谱抗菌药物,左旋氧氟沙星是喹诺酮类抗菌药物最优秀的代表之一,具有抗菌谱广、毒性低、且对中枢神经系统的毒性低于消旋体等特点,在临床应用广泛。左旋氧氟沙星的市场需求量巨大,但是其目前工业化的合成工艺路线长、污染严重,亟需对其工艺进行改进。在文献分析基础上,研究了N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成新工艺,以甲酸乙酯和乙酸乙酯为原料在氢化钠作用下缩合得到甲酰乙酸乙酯钠盐,再和二甲胺盐酸盐置换得到目标产物。考察了溶剂、投料比、碱等工艺参数对反应收率的影响,得到了较优的工艺参数:甲苯为溶剂,投料比为乙酸乙酯:氢化钠:甲酸乙酯:二甲胺盐酸盐=1:1:1.2:1.2,氢化钠作碱,收率较优为73%。以不同的胺的盐酸盐和甲酰乙酸乙酯钠盐得到相应的β-烯胺酯,收率46%-73%,伯胺时产物为顺反异构混合物,并以顺式为主;仲胺时产物选择性为反式。以四氟苯甲酰氯为原料,经与N.N-二甲氨基丙烯酸乙酯偶联、S-(+)-2-氨基丙醇置换、分子内环合一锅法合成中间体环合酯收率83.2%。该工艺具有合成路线短,原料消耗少,反应时间短,收率高后处理简单等优点。使用二取代甲酰胺反应作为亲电试剂与Refornatsky试剂反应合成系列β-烯胺酯。以四氢呋喃为溶剂,投料比为二取代甲酰胺:卤代酸酯:锌粉=1:2:4,反应时间为4小时,β-烯胺酯收率61%-72%,产物选择性为E构型。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-14
第一章前言  14-16
  1.1 前言  14-16
第二章文献综述  16-35
  2.1 引言  16
  2.2 喹诺酮药物发展  16-21
  2.3 喹诺酮母核的合成方法及其在左氧氟沙星中的应用  21-26
    2.3.1 经Gould-Jacobs环化反应形成母环  21-23
    2.3.2 经Dieckmann环化反应形成母环  23-24
    2.3.3 由苯并噁嗪二酮与β-羟基丙烯酸酯的钠盐反应成环  24
    2.3.4 经分子内亲核取代反应形成母核  24-26
  2.4 REFORMATSKY反应综述  26-33
    2.4.1 Reformatsky反应简介  26-28
    2.4.2 Reformatsky反应使用的金属  28-30
    2.4.3 Reformatsky反应的亲核试剂  30-31
    2.4.4 Reformatsky反应的亲电试剂  31-33
  2.5 论文选题及研究  33-35
    2.5.1 论文选题  33
    2.5.2 论文研究工作  33-35
第三章 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成  35-54
  3.1 引言  35-37
    3.1.1 硫酸二甲酯路线  35-36
    3.1.2 丙炔酸乙酯路线  36
    3.1.3 三聚氯氰路线  36
    3.1.4 一氧化碳路线  36-37
  3.2 合成路线及机理  37-38
  3.3 结果与讨论  38-47
    3.3.1 投料比对甲酰乙酸乙酯钠盐收率的影响  38-39
    3.3.2 二甲胺盐酸盐投料量对N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯收率的影响  39-40
    3.3.3 溶剂对反应收率的影响  40
    3.3.4 碱对反应收率的影响  40-41
    3.3.5 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的结构表征  41-42
    3.3.6 不同胺盐酸盐和甲酰乙酸乙酯钠盐反应  42-46
    3.3.7 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯应用于左旋氧氟沙星的合成  46-47
  3.4 实验部分  47-53
    3.4.1 实验试剂及仪器  47-49
    3.4.2 实验操作  49-53
  3.5 本章小结  53-54
第四章 REFORMATSKY反应合成β-烯胺酯  54-71
  4.1 引言  54
  4.2 合成路线及机理  54-55
  4.3 结果与讨论  55-63
    4.3.1 溶剂对反应收率的影响  55-56
    4.3.2 当不同卤代乙酸乙酯对收率的影响  56-57
    4.3.3 二取代甲不同酰胺的Reformatsky反应  57-58
    4.3.4 β-烯胺酯的结构鉴定  58-59
    4.3.5 二取代甲酰胺和烷基格氏试剂反应  59-63
  4.4 实验部分  63-70
    4.4.1 实验试剂及仪器  63-64
    4.4.2 实验操作  64-70
  4.5 本章小结  70-71
第五章结论与展望  71-73
  5.1 结论  71
  5.2 展望  71-73
第六章参考文献  73-79
附图  79-93
致谢  93-94
硕士期间发表的论文  94

左氟沙星关键中间体β-烯胺酯的合成研究

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