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ESO-丙交酯星形聚合物支化度的测定及其缓释性能研究

作　者: 张贝
导　师: 王远亮；吴扬兰
学　校: 重庆大学
专　业: 药学
关键词: GPC-MALLS 支化度生物降解微球药物缓释
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

环氧大豆油(Epoxidized soybean oil,ESO )与丙交酯聚合得到的环氧大豆油-丙交酯星形聚合物(ESO-丙交酯,ESO-Lactide)是一种新型生物高分子材料,分子结构中具有较大的包容空间和末端功能团,具有较好的亲水性,可以与许多物质相互作用;从其结构、某些物理与化学性质来看,ESO-丙交酯有望成为一种性能优良的药物缓释载体材料。但目前尚未对它的另外一些物理、化学性质和性能,比如化学结构与降解性能之间的关系及降解机制、作为药物载体材料的缓释性能等进行深入研究。因此有必要进一步对ESO-丙交酯星形聚合物进行研究,为长链支化高分子聚合物的理论研究和实际应用提供帮助。本研究采用凝胶渗透色谱-十八角激光散射仪联用(GPC-MALLS)测定了ESO-丙交酯的支化度;探究了该聚合物的生物降解规律;以ESO-丙交酯为缓释材料,采用复乳---溶剂挥发法制备了左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球,并进一步研究了载药微球的体外药物缓释性能。主要研究内容和结论如下:(1)仪器测定条件的优化:采用分子量为3.0e+4的聚苯乙烯(PS)标样对GPC-MALLS仪器系统进行校准,测定结果为Mn:2.932e+4(0.2%), Mw:2.973e+4(0.1%), Mz:2.987e+4(0.3%),可信度达到了99.1%以上,表明仪器性能稳定,测定数据可靠。采用GPC-MALLS进行检测时,温度、流速、溶液浓度、聚合物溶解时间等会对测定结果产生一定影响。仪器操作条件的实验结果表明:以色谱纯四氢呋喃为溶剂,样品溶解时间为8.5h、样品浓度为2.5mg/ml、样品流速为1.0ml/min、使用500μL定量环、34℃的条件下进行测定,结果令人满意。(2)支化度的测定:通过测定分子量相当的聚(D,L-乳酸)(PDLLA)与ESO-丙交酯星形聚合物的均方旋转半径(RMS),发现ESO-丙交酯星形聚合物RMS变小,说明ESO-丙交酯中确实存在支化结构,而且随着分子上ESO接枝数目的增多,分子量逐渐增大,回转半径减小,支化度呈现增大趋势,即支化度分别与支化参数成反比,与接枝数目、分子量成正比;以ESO加入量0.3%、10%的ESO-丙交酯共聚物样品为例,分析表明:随着样品接枝数目增多,支化样品分子量呈现增长趋势,支化度增大、支化参数减小。(3)降解性能的研究:将铺制的PDLLA、ESO-丙交酯薄膜浸于磷酸盐缓冲液(PBS,pH=7.4)中,37℃条件下进行降解实验。计算不同降解时期样品薄膜的失重率,并对降解前后样品薄膜进行扫描电子显微镜(SEM)观察,采用GPC-MALLS跟踪测定分子量,同时测定不同时期溶液的pH。结果显示:与直链PDLLA相比,由于ESO-丙交酯分子量稍大,且因受到支化结构的影响,降解速率缓慢。(4)药物微球的制备工艺:通过正交实验,考察聚乙烯醇(PVA)、有机相中ESO-丙交酯的浓度、司班(Span)-60与吐温(Tween)-60的加入比三个因素对微球性状的影响。实验结果表明:ESO-丙交酯浓度、PVA、Span-60:Tween-60三个因素对微球质量影响较显著。优化后的制备工艺条件为: ESO-丙交酯浓度为5%,PVA浓度为1.5%,Span-60:Tween-60的比率为3:1,乳化一定时间后,制备的空白微球形态规整,粒径较小且分布均匀。在最佳工艺条件下采用复乳--溶剂挥发法制备的左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球表面光滑圆整,平均粒径为2000~4000nm之间且粒径分布集中,包封率和载药量良好。(5)体外释药性能:采用溶出法考察微球的体外释药特性,结果表明不同支化度的ESO-丙交酯为缓释材料制备的左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球微球在48h内,累积释药率均在10%左右,左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球具有缓释作用,可以作为缓释载体用于制备控释制剂。综合以上研究结果可知,采用GPC-MALLS法测定ESO-丙交酯的支化度与凝胶渗透色谱-粘度法(GPC-[η])的测定结果比较,数据可靠;ESO-丙交酯在磷酸盐缓冲液(PBS,pH=7.4)中生物降解性能较好,可作为药物缓释材料制备出左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球;药物释放实验表明该微球具有良好的体外缓释效果,因此ESO-丙交酯有望成为一种新型星形药物控释材料。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
1 绪论  10-13
  1.1 问题的提出与研究的意义  10-11
  1.2 本课题的研究目的与研究内容  11-12
  1.3 本课题研究的创新点  12-13
2 ESO-丙交酯星形聚合物支化度的测定  13-29
  2.1 前言  13-16
    2.1.1 ESO-丙交酯星形聚合物概述  13-14
    2.1.2 支化度测定的原理  14-16
  2.2 实验部分  16-18
    2.2.1 实验仪器与试剂  16-17
    2.2.2 实验方法  17-18
  2.3 结果与讨论  18-28
    2.3.1 仪器的准确性检测  18-19
    2.3.2 溶解时间对测定的影响  19-20
    2.3.3 共聚物溶液浓度对测定的影响  20-21
    2.3.4 温度对ESO-丙交酯共聚物测定的影响  21-22
    2.3.5 样品流速和进样量对测定的影响  22-23
    2.3.6 样品测定  23-24
    2.3.7 支化度的测定  24-28
  2.4 本章小结  28-29
3 ESO-丙交酯星形聚合物的降解性能研究  29-37
  3.1 前言  29-30
  3.2 实验部分  30-31
    3.2.1 仪器与试剂  30-31
    3.2.2 实验方法  31
    3.2.3 表面形态  31
    3.2.4 降解过程的pH  31
    3.2.5 重均分子量的变化  31
    3.2.6 失重率的变化  31
  3.3 实验结果  31-35
    3.3.1 表面形态的变化  31-33
    3.3.2 降解过程的pH  33
    3.3.3 重均分子量的变化  33-34
    3.3.4 失重率的变化  34-35
  3.4 讨论  35-36
    3.4.1 材料的降解过程及表面形态的变化  35
    3.4.2 材料降解过程中pH、失重率及重均分子量的变化  35-36
  3.5 本章小结  36-37
4 左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球的制备及缓释性能研究  37-57
  4.1 前言  37-39
  4.2 实验部分  39-43
    4.2.1 实验试剂与仪器  39-40
    4.2.2 ESO-丙交酯微球的制备  40-41
    4.2.3 左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球的制备  41-42
    4.2.4 微球形态、粒径及分布和结构分析  42
    4.2.5 最大吸收波长的确定  42-43
    4.2.6 标准曲线的建立  43
    4.2.7 载药量和包封率的测定  43
    4.2.8 体外释药性能研究  43
  4.3 实验结果  43-53
    4.3.1 ESO-丙交酯微球制备的工艺条件  43-45
    4.3.2 左氧氟沙星/ESO-丙交酯微球形态、粒径及分布和结构分析  45-50
    4.3.3 标准曲线的绘制  50-51
    4.3.4 载药量和包封率的测定  51-52
    4.3.5 体外释药性能研究  52-53
  4.4 讨论  53-55
    4.4.1 微球的制备工艺条件  53-54
    4.4.2 载药微球的形态、粒径及分布和结构分析  54
    4.4.3 载药微球的载药量和包封率分析  54-55
    4.4.4 载药微球释药行为分析  55
  4.5 本章小结  55-57
5 主要结论与后续工作建议  57-59
  5.1 主要结论  57-58
  5.2 后续工作的建议  58-59
致谢  59-60
参考文献  60-66
附录  66
  A.作者在攻读学位期间发表的论文目录  66
  B.作者在攻读学位期间参加的科研项目情况  66

ESO-丙交酯星形聚合物支化度的测定及其缓释性能研究

内容摘要

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