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（S）—卡替洛尔与（S）—美托洛尔的合成

作　者: 纪德华
导　师: 姚军
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: (S)-卡替洛尔 (S)-美托洛尔 (R)-环氧氯丙烷 1,3-环己二酮对羟基苯乙醇对甲氧乙基苯酚
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

卡替洛尔和美托洛尔是两种重要的β-肾上腺素能受体阻滞剂,临床上具有显著的长效降压和减慢心率的效果,其中卡替洛尔还是治疗原发性开角型青光眼和高眼压症的首选药物,美托洛尔更是近年来世界高血压治疗的首选药。卡替洛尔和美托洛尔都是旋光性化合物,存在一对对映异构体,目前临床以消旋体形式给药,文献研究表明,(S)-卡替洛尔和(S)-美托洛尔具有活性更高,效果更好和毒副作用更小的特点,具有很大的开发价值。本论文以1,3-环己二酮为原料,经醋酸铵胺解、丙烯酸关环、NBS脱氢三步得到5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮,总收率达到71%。实验研究了新的胺化反应试剂,使反应条件变得温和,并选择了新的脱氢反应溶剂,使脱氢反应收率由68%提高到83%。并以5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮为中间体原料合成β-肾上腺素受体阻滞剂卡替洛尔。我们优化了卡替洛尔的合成反应条件,得到较适宜反应条件。论文在合成消旋体卡替洛尔的基础上,以中间体5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮为原料,与(R)-环氧氯丙烷进行成醚反应,生成手性中间体(S)-5-(2,3-环氧)丙氧-3,4-双氢喹诺酮,然后与叔丁胺反应制得(S)-卡替洛尔。该合成路线很好地保持了化合物的立体构型,(S)-卡替洛尔的e.e.值为98.5%。本论文以两种不同的方法合成了(S)-美托洛尔。其中一种方法是以对羟基苯乙醇为原料,与(R)-环氧氯丙烷进行成醚反应,生成手性中间体(S)-1-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2,3-环氧丙烷,然后甲基化,再与异丙胺反应制得(S)-美托洛尔。另一种方法是以对甲氧乙基苯酚为原料,与(R)-环氧氯丙烷进行成醚反应,生成手性中间体(S)-1-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2,3-环氧丙烷,然后与异丙胺反应制得(S)-美托洛尔。这两种合成路线都很好地保持了化合物的立体构型,(S)-美托洛尔的e.e.值为92.4%。本论文实验结果表明该合成工艺具有反应条件温和、收率较高,操作简便的优点,因此有很大的开发价值和工业生产的可行性。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-10
第1章绪论  10-31
  1.1 综述  10-14
    1.1.1 β-肾上腺素能受体阻滞剂的研究现状  10-11
    1.1.2 β-肾上腺素能受体阻滞剂的简介  11-14
  1.2 研究意义  14-31
    1.2.1 β-肾上腺素能受体阻滞剂的两种化学结构类型和常用药物  14-15
    1.2.2 β-肾上腺素能受体阻滞剂盐酸卡替洛尔的简介  15-16
    1.2.3 盐酸卡替洛尔合成方法的综述  16-25
    1.2.4 β-肾上腺素能受体阻滞剂酒石酸美托洛尔的简介  25-26
    1.2.5 酒石酸美托洛尔合成方法的综述  26-31
第2章合成路线确定  31-34
  2.1 盐酸卡替洛尔合成路线的确定  31
  2.2 (S)-和(R)-卡替洛尔合成路线的确定  31-32
  2.3 (S)-和(R)-美托洛尔合成路线的确定  32-33
  2.4 本章小结  33-34
第3章实验部分  34-65
  3.1 实验药品及仪器  34-36
    3.1.1 实验仪器  34
    3.1.2 实验药品  34-35
    3.1.4 实验溶剂  35-36
    3.1.5 溶剂的干燥和纯化  36
  3.2 盐酸卡替洛尔的合成  36-39
    3.2.1 3-氨基环己-2-烯酮的合成  36-37
    3.2.2 4,6,7,8-四氢-1H,3H-喹啉-2,5-二酮的合成  37
    3.2.3 5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的合成  37-38
    3.2.4 5-(2,3-环氧)丙氧-3,4-双氢喹诺酮的合成  38
    3.2.5 5-[3-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-2-羟丙氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮即卡替洛尔的合成  38-39
    3.2.6 盐酸卡替洛尔的合成  39
  3.3 卡替洛尔的合成条件优化  39-49
    3.3.1 3-氨基环己-2-烯酮的合成条件优化  39-41
    3.3.2 4,6,7,8-四氢-1H,3H-喹啉-2,5-二酮的合成条件优化  41-43
    3.3.3 5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的合成条件优化  43-44
    3.3.4 5-(2,3-环氧)丙氧-3,4-双氢喹诺酮的合成条件优化  44-47
    3.3.5 5-[3-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-2-羟丙氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的合成条件优化  47-49
  3.4(S)-和(R)-卡替洛尔的合成  49-50
    3.4.1 (S)-和(R)-5-(2,3-环氧)丙氧-3,4-双氢喹诺酮的合成  49
    3.4.2 (S)-和(R)-5-[3-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-2-羟丙氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮即(S)-和(R)-卡替洛尔的合成  49-50
  3.5(S)-和(R)-卡替洛尔的合成条件优化  50-53
    3.5.1 (S)-和(R)-5-(2,3-环氧)丙氧-3,4-双氢喹诺酮的合成条件优化  50-51
    3.5.2 (S)-和(R)-5-[3-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-2-羟丙氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮即(S)-和(R)-卡替洛尔的合成条件优化  51-53
  3.6(S)-和(R)-美托洛尔的合成方法一  53-55
    3.6.1 (S)-和(R)-1-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2,3-环氧丙烷的合成  53-54
    3.6.2 (R)-和(S)-1-碘-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇的合成  54
    3.6.3 (S)-和(R)-1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇即(S)-和(R)-美托洛尔的合成  54-55
  3.7(S)-和(R)-美托洛尔的合成方法一条件优化  55-58
    3.7.1 (S)-和(R)-1-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2,3-环氧丙烷的合成条件优化  55-56
    3.7.2 (S)-和(R)-1-碘-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇的合成条件优化  56-57
    3.7.3 (S)-和(R)-1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇即(S)-和(R)-美托洛尔的合成条件优化  57-58
  3.8(S)-和(R)-美托洛尔的合成方法二  58-60
    3.8.1 (S)-和(R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]环氧乙烷的合成  58-59
    3.8.2 (S)-和(R)-1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇即(S)-和(R)-美托洛尔的合成  59-60
    3.8.3 (S)-和(R)-酒石酸美托洛尔的合成  60
  3.9(S)-和(R)-美托洛尔的合成方法二条件优化  60-63
    3.9.1 (S)-和(R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]环氧乙烷的合成条件优化  60-62
    3.9.2 (S)-和(R)-1-异丙胺基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇即(S)-和(R)-美托洛尔的合成条件优化  62-63
  3.10 本章小结  63-65
    3.10.1 卡替洛尔的合成  63
    3.10.2 (S)-和(R)-卡替洛尔的合成  63
    3.10.3 (S)-和(R)-美托洛尔的合成  63-65
第4章问题的讨论  65-69
  4.1 卡替洛尔的合成问题讨论  65-67
    4.1.1 3-氨基环己-2-烯酮的合成  65
    4.1.2 4,6,7,8-四氢-1H,3H-喹啉-2,5-二酮的合成  65-66
    4.1.3 5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的合成  66
    4.1.4 5-(2,3-环氧)丙氧-3,4-双氢喹诺酮的合成  66
    4.1.5 卡替洛尔的合成  66-67
  4.2(S)-和(R)-卡替洛尔的合成问题讨论  67
  4.3(S)-和(R)-美托洛尔的合成方法一问题讨论  67-68
    4.3.1 (S)-和(R)-1-[4-(2-羟乙基)苯氧基]-2,3-环氧丙烷的合成  67-68
    4.3.2 (R)-和(S)-1-碘-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇的合成  68
    4.3.3 (S)-和(R)-美托洛尔的合成  68
  4.4(S)-和(R)-美托洛尔的合成方法二问题讨论  68
  4.5 本章小结  68-69
结论  69-71
附录  71-109
参考文献  109-113
攻读硕士学位期间发表的论文  113-114
致谢  114

（S）—卡替洛尔与（S）—美托洛尔的合成

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