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抗心绞痛药物伊伐布雷定类似物的合成及抗心肌缺血活性研究

作　者: 梁红玉
导　师: 赵圣印
学　校: 东华大学
专　业: 应用化学
关键词: 心绞痛 I_f抑制剂伊伐布雷定苯并氮杂卓-2-酮结构修饰抗心肌缺血活性测定
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

心绞痛等心肌缺血性疾病是一种发病率高的心脑血管疾病,目前药物治疗仍然是临床上治疗心肌缺血的主要手段。I_f抑制剂是近年来发展起来的一类新型的抗心肌缺血药物,临床代表药物为伊伐布雷定（Ivabradine）。本文首先对抗心绞痛药物研究进展进行了综述,对I_f抑制剂的研究进展进行了详细综述,在此基础上以伊伐布雷定为先导化合物进行设计、合成与抗心肌缺血活性研究,本文主要包括以下方面的研究内容:1.采用两条路线合成2-溴-4,5-二甲氧基氢化肉桂腈,路线一以藜芦醛为起始原料,经溴代、与氰乙酸缩合、还原、脱羧,得2-溴-4,5-二甲氧基氢化肉桂腈;路线二以藜芦醛为起始原料,经溴代、与乙腈缩合、还原,得到2.溴-4,5-二甲氧基氢化肉桂腈。其中路线二未见文献报道,中间体2-溴-4,5-二甲氧基肉桂腈为新化合物。在此基础上,经氨基钠和液氨作用环合合成1-氰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷。2.7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮是本合成的一个重要中间体,通过对比文献报道的四条合成路线,最后选择并优化为:以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料,经卤化、与氨基乙醛缩二甲醇发生酰化、最后环合得7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮,三步反应总收率为63.6%,适合大规模生产。3.在目标化合物的设计中,对临床中应用的药物伊伐布雷定和雷诺嗪的分子结构进行了剖解和拼合,保留苯并氮杂卓-2-酮片段,引入了哌嗪环和酰胺键。并在此基础上对化合物进行结构修饰,主要从两方面进行:改变芳香基团上的取代基和改变芳香基团与哌嗪环的连接方式。芳香基团上的取代基的种类有甲氧基、氯、甲基、氟、硝基等,连接方式主要是通过氯乙酰氯和羰基连接。从而合成了一系列具有不同哌嗪侧链结构的伊伐布雷定类似物,其中目标化合物九个,新的中间体一个,其结构经IR、¹HNMR和EI-MS进行了确证。4.目标化合物的合成以7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮为起始原料,经1,3-氯溴丙烷取代、引入哌嗪环,得到目标化合物的共同中间体1,3-二氢-7,8-二甲氧基-3-[3-（1-哌嗪）丙基]-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮。共同中间体与一系列氯乙酰化的芳香胺发生取代反应得目标化合物1-6;共同中间体与带有不同取代基的芳香酰氯发生酰化反应得目标化合物7-9。在引入哌嗪的反应中,要注意控制反应条件,确保单取代哌嗪产物的产率,降低双取代哌嗪的产生,对此本文进行了工艺优化。5.本文所合成的目标化合物进行了抗心肌缺血活性研究。测定了九个目标化合物在体外对CaCl₂和KCl诱导的大鼠主动脉条收缩抑制活性和大鼠心率降低活性。数据显示9个化合物在1×10^-5mol·L^-1浓度下对40 mmol·L^-1氯化钾和1.8 mmol·L^-1氯化钙诱导的大鼠主动脉条收缩均有不同程度的抑制作用,其中含酰基哌嗪取代的化合物（7-9）活性强于化合物（1-6）,化合物8的抑制作用为52.6%。BL-410实验系统测定数据表明,9个化合物在5 mg/kg剂量下下对大鼠心率有不同程度的抑制作用,化合物1的心率降低为32.3%。进一步的药理实验和结构修饰正在进行之中。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-11
第一章绪论  11-23
  1.1 抗心绞痛药物研究进展  11-17
    1.1.1 NO供体药物  11-12
    1.1.2 β-受体阻滞剂  12-13
    1.1.3 钙通道阻滞剂  13-14
    1.1.4 钠、钾通道阻滞剂  14-16
    1.1.5 I_f抑制剂  16-17
  1.2 I_f抑制剂研究进展  17-20
  1.3 苯并氮杂卓-2-酮的合成研究进展  20-23
第二章目标化合物的设计与合成  23-43
  2.1 目标化合物设计  23-26
  2.2 目标化合物合成路线设计  26-34
    2.2.1 目标化合物反合成分析  26-28
    2.2.2 目标化合物合成路线分析  28-29
    2.2.3 重要中间体的合成路线选择  29-34
  2.3 实验结果与讨论  34-40
    2.3.1 2-溴-4,5-二甲氧基氢化肉桂腈的制备  34-36
    2.3.2 7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备  36
    2.3.3 1-(7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-氯丙烷的制备  36-37
    2.3.4 单取代哌嗪的制备  37-38
    2.3.5 酰氯和氯乙酰化的芳香胺的制备  38-39
    2.3.6 目标化合物的制备  39-40
  2.4 目标化合物光谱分析  40-43
    2.4.1 目标化合物的红外光谱解析  40
    2.4.2 目标化合物的核磁共振氢谱解析  40-41
    2.4.3 目标化合物的质谱解析  41-43
第三章伊伐布雷定类似物的抗心肌缺血活性研究  43-46
  3.1 实验步骤  43-45
    3.1.1 仪器和试剂  43
    3.1.2 样品配制  43
    3.1.3 实验方法  43-44
    3.1.4 实验结果  44-45
  3.2 实验结果与讨论  45-46
第四章化学实验部分  46-58
  4.1 仪器与试剂  46
  4.2 合成  46-58
小结  58-60
参考文献  60-64
发表论文和参加科研情况说明  64-65
致谢  65-66
附图  66-78

抗心绞痛药物伊伐布雷定类似物的合成及抗心肌缺血活性研究

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