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新型蛋白激酶B小分子抑制剂的设计、合成和活性研究

作　者: 王彦明
导　师: 刘滔
学　校: 浙江大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗肿瘤 PKB/Akt 二苯甲胺 ATP竞争性抑制
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一。蛋白激酶B (PKB/Akt)为磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)的下游靶点,在肿瘤细胞凋亡信号通路的调节中起到十分重要的作用。研究证明,通过抑制PKB/Akt的活性,能有效地抑制肿瘤细胞增殖,遏制肿瘤的生长。目前已有多个PKB的小分子抑制剂进入临床研究。因此,研发新型的PKB/Akt抑制剂具有重大的意义。本文第一部分以(4-氯苯基)[4-(9H-嘌呤-6-基)苯基]甲胺作为先导化合物,采用生物电子等排原理,用3-取代吡啶、4-取代对位吡啶、4-取代吡唑等基团,代替或保留先导物结构中的嘌呤环,在氨基位置引入不同的侧链,综合考察取代基的变化对抗肿瘤活性的影响。根据上述设计思路,共合成了35个全新的目标化合物,并采用了1H NMR、MS进行了结构确证。体外的抗肿瘤活性研究表明,所合成的化合物对四种肿瘤细胞株均显示了中等到强的抑制活性,其中化合物Wd3对所有细胞株均具有突出的抑制作用(5.3-15.4μM),对PKB酶的IC50为43nM。上述结果表明该类化合物具有较好的抗肿瘤活性,有待于进行进一步的结构改造。本文第二部分以(1R)-1-(4-氯苄基)-2-氧-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙胺为先导化合物,采用生物电子等排原理,用6-取代嘌呤、4-取代吡唑等基团替换或保留先导物结构中与铰链区形成双齿氢键的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶环；中间连接链采用哌嗪或高哌嗪片段；分子中的氨基酸部分替换为不同的氨基酸片段或扁桃酸,综合考察取代基的变化对抗肿瘤活性的影响。共合成了21个全新的目标化合物,并采用了1H NMR、MS进行了结构确证。但是体外的抗肿瘤活性研究表明,所合成的化合物对两种肿瘤细胞株显示了较差的抑制活性,所设计的母核结构结果并不理想。

全文目录


致谢  4-5
缩写表  5-6
摘要  6-7
ABSTRACT  7-9
目次  9-11
1 二苯甲胺类衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究  11-53
  1.1 二苯甲胺类衍生物的研究背景和设计思路  11-16
    1.1.1 吡啶—二苯甲胺类化合物的设计  13
    1.1.2 嘌呤-二苯甲胺类化合物和吡唑-二苯甲胺类化合物的设计  13-16
  1.2 二苯甲胺类衍生物的合成方法  16-20
    1.2.1 吡啶-二苯甲胺系列化合物的合成  16-18
    1.2.2 嘌呤-二苯甲胺类化合物和吡唑-二苯甲胺类化合物的合成  18-20
  1.3 二苯甲胺类衍生物的生物活性测定及初步的构效关系研究  20-32
    1.3.1 体外增殖抑制活性的测定及初步的构效关系研究  20-26
    1.3.2 PKB/Akt激酶抑制活性的实验结果与构效关系讨论  26-32
  1.4 小结  32-33
  1.5 实验部分  33-53
2 1-氨基酸-4-芳杂环哌嗪、高哌嗪衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究  53-84
  2.1 1-氨基酸-4-芳杂环哌嗪、高哌嗪衍生物的设计背景和思路  53-54
  2.2 1-氨基酸-4-芳杂环哌嗪、高哌嗪衍生物的合成方法  54-57
    2.2.1 1-氨基酸-4-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶哌嗪、高哌嗪衍生物的合成  55-56
    2.2.2 1-氨基酸-4-嘌呤哌嗪、高哌嗪衍生物的合成  56-57
    2.2.3 1-氨基酸-4-吡唑哌嗪、高哌嗪衍生物的合成  57
  2.3 新型1-氨基酸-4-芳杂环哌嗪、高哌嗪衍生物的生物活性测定及初步的构效关系研究  57-63
    2.3.1 体外增殖抑制活性的测定及初步的构效关系研究  57-60
    2.3.2 PKB/Akt激酶抑制活性的实验结果与构效关系讨论  60-63
  2.4 小结  63-64
  2.5 实验部分  64-83
  参考文献  83-84
3 AKT抑制剂的研究进展(综述)  84-115
  3.1 前言  84
  3.2 Akt的结构  84-87
    3.2.1 PH结构域  85-86
    3.2.2 激酶结构域  86-87
    3.2.3 调节结构域  87
  3.3 Akt与肿瘤的关系  87-91
  3.4 Akt抑制剂研究进展  91-108
    3.4.1 磷脂酰肌醇类似物抑制剂  92-93
    3.4.2 ATP竞争性抑制剂  93-102
    3.4.3 别构抑制剂  102-106
    3.4.4 假底物抑制剂  106-107
    3.4.5 机理未知的抑制剂  107-108
  3.5 展望  108-109
  参考文献  109-115
作者简历  115

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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