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西他列汀新合成方法探究

作　者: 叶飞
导　师: 高仁孝
学　校: 西安建筑科技大学
专　业: 化学工程
关键词: Ⅱ型糖尿病西他列汀化学拆分不对称氢化合成
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

西他列汀是治疗Ⅱ型糖尿病的新药,也是迄今为止第一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂,其商品名为Januvia。西他列汀作用机制不同于以往的口服降糖药,它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力,在血糖升高时增加胰岛素的分泌。当血糖升高时(如进食后),机体胃肠内分泌细胞会分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP) 2种肠促胰岛素,它们能促进胰岛β细胞分泌胰岛素,从而控制血糖的升高。是一种安全、有效、市场前景良好的治疗Ⅱ型糖尿病的口服药物。本文针对西他列汀的合成方法进行了研究与改进,采用两种国内外未曾报道的合成方法成功的合成了西他列汀磷酸盐。3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐是合成西他列汀的重要中间体。本研究以2-氯吡嗪为原料,与水合肼发生亲核取代反应生成2-肼基吡嗪(1),通过三氟乙酸酐的酰基化后脱水关环生成3-(三氟甲基)- 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2),然后Pd/C作为催化剂加氢得中间体3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的盐酸盐(3)。考察了水合肼的量对反应转化率的影响,改变后处理的方法,使得产品收率从文献值的26%提高到39.8%。采用化学拆分法和β-羰基还原法对西他列汀的合成进行了研究。以2.4.5-三氟苯乙酸为原料与丙二酸亚异丙酯反应得5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4),然后与(3)缩合得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5)。再与醋酸铵反应并经NaBH4还原得外消旋体(7),(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸拆分后与磷酸反应生成西他列汀磷酸盐(8)。考察了用NaBH4还原4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-烯胺(6)得外消旋西他列汀(7)时,辅助添加剂对还原转化率的影响。在拆分剂的选择上,对比了(-)-L-酒石酸与(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸两种拆分剂对产品ee值的影响,最终得到了手性纯度为96%以上的R型西他列汀与手性纯度为90%的S型西他列汀。以4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5)为起始原料,经手性催化剂RuCl2(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]不对称氢化还原得β-羟基酰胺(9) ((2S)-羟基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷),然后与甲基磺酰氯反应生成甲基磺酸酯(10) ((S)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-基-甲基磺酸酯),氨化后与磷酸生成西他列汀磷酸盐(8)。其中β-羟基酰胺(9)与甲基磺酸酯(10)是两种全新的化合物,且甲基磺酸酯(10)结构通过1H NMR谱确定。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-10
1 绪论  10-19
  1.1 糖尿病的分类  10-11
    1.1.1 Ⅰ型糖尿病及其治疗方法  10-11
    1.1.2 Ⅱ型糖尿病及其治疗方法  11
  1.2 糖尿病治疗药物简述  11-15
    1.2.1 胰岛素分泌促进剂  11-13
    1.2.2 胰岛素增敏剂  13-15
    1.2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inbibitor, AGI）  15
  1.3 二肽基肽酶-IV抑制剂（DDP-IV抑制剂）  15-17
    1.3.1 DDP-IV抑制剂的作用  16
    1.3.2 DDP-Ⅳ抑制剂研究现状  16-17
  1.4 磷酸西他列汀  17-18
  1.5 选题意义及研究目的  18-19
2 立题依据  19-29
  2.1 中间体3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪合成简介  19-22
    2.1.1 氯代吡嗪合成法  19-20
    2.1.2 水合肼合成法  20-21
    2.1.3 甘氨酸甲酯法  21
    2.1.4 二氯吡嗪合成法  21-22
  2.2 西他列汀的合成  22-26
    2.2.1 (S)-联萘二苯基膦-氯化钌合成法  22-23
    2.2.2 L-苯甘氨酰胺合成法  23-24
    2.2.3 烯胺氢化合成法  24-25
    2.2.4 三氟苄溴合成法  25-26
  2.3 本课题研究的主要内容  26-29
3 实验部分  29-49
  3.1 主要仪器与试剂  29-30
  3.2 中间体3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪的合成  30-34
    3.2.1 2-肼基吡嗪(1)的合成  30
    3.2.2 3-(三氟甲基)- 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2)的合成  30-32
    3.2.3 3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪盐酸盐(3)的合成  32-34
  3.3 化学拆分法合成西他列汀  34-42
    3.3.1 5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4)的合成  34-35
    3.3.2 β-羰基酰胺(5)的合成  35-36
    3.3.3 4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-烯胺(6)的合成  36-37
    3.3.4 化合物(7)的合成  37-38
    3.3.5 西他列汀磷酸盐(8)的合成  38-42
  3.4 β-羰基还原法合成西他列汀  42-49
    3.4.1 β-羟基酰胺(9)的合成  42-43
    3.4.2 甲基磺酸酯(10)的合成  43-46
    3.4.3 西他列汀磷酸盐(8)的合成  46-49
4 分析与讨论  49-55
  4.1 中间体3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪合成  49-51
    4.1.1 2-肼基吡嗪的合成  49-50
    4.1.2 3-(三氟甲基)- 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2)的合成  50
    4.1.3 3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪盐酸盐的合成  50-51
  4.2 化学拆分法合成西他列汀  51-54
    4.2.1 5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4)的合成  51-52
    4.2.2 β-羰基酰胺(5)的合成  52
    4.2.3 4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-烯胺(6)的合成  52-53
    4.2.4 化合物(7)的合成  53
    4.2.5 西他列汀磷酸盐(8)的合成  53-54
  4.3 β-羰基还原法合成西他列汀探讨  54-55
5 结论与展望  55-57
  5.1 结论  55-56
  5.2 展望  56-57
致谢  57-58
参考文献  58-62
附录  62-63

西他列汀新合成方法探究

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